La proteína MECP2 es un regulador maestro de otros genes, y la falta de este conduce al síndrome de Rett. Se sabe que una porción de la proteína juega un papel crítico en la regulación de otros genes. La activación de un ‘mini-gen’ que codifica solo esta porción en ratones que carecen de MECP2 alivia los problemas motores y la falta de actividad, encontraron los investigadores.
Los hallazgos refuerzan la idea de que la terapia genética podría aliviar las características del síndrome de Rett en las personas con esta afección, dice el investigador principal Adrian Bird, profesor de Genética de Buchanan en la Universidad de Edimburgo en Escocia. “La terapia génica ha pasado de ser algo de lo que la gente hablaba con un encogimiento de hombros durante décadas a ser algo que la gente realmente está emocionada”.
El síndrome de Rett es una condición rara caracterizada por discapacidad intelectual, problemas motores y, a menudo, autismo. Se deriva de mutaciones que conducen a bajos niveles de proteína funcional MECP2. Tener demasiado MECP2 conduce a otra condición con características similares.
Esto significa que las terapias dirigidas a aumentar la proteína deben operar en una ventana estrecha.
El enfoque de terapia mini-gen podría dar a los científicos más control sobre los niveles de MECP2, dice Bird. También aumenta las esperanzas de revertir las características del síndrome de Rett incluso en la adultez.
“Si restableces el gen a una edad avanzada, puedes restablecer el ciclo de vida y las funciones de los animales”, dice Mriganka Sur, director del Centro Simons para el Cerebro Social en el Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, Massachusetts. El nuevo estudio, dice, “es bastante impresionante”.
Proteína del tamaño de la pinta:
Las mutaciones MECP2 observadas en personas con síndrome de Rett tienden a afectar dos segmentos de la proteína MECP2: uno que se une al ADN marcado con ciertas etiquetas químicas, llamadas grupos metilo, y otro que inhibe la expresión de otros genes. Algunas personas típicas tienen mutaciones en MECP2, pero no en ninguno de estos segmentos.
Bird y sus colegas diseñaron una versión de MECP2 que codifica solo los dos segmentos clave de la proteína. En células cultivadas de ratones y personas, este mini-gen produce una versión en miniatura de la proteína que aún se une al ADN metilado y reduce la expresión de otros genes.
“Solo se requieren ciertas regiones de esta proteína para que funcione bastante bien, si no perfectamente”, dice Bird.
Luego, los investigadores utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para crear tres cepas de ratones: una con casi la versión completa de MECP2, otra con aproximadamente la mitad de la proteína (incluidos los dos segmentos clave) y otra con solo los dos segmentos clave. .
Las tres cepas muestran menos ansiedad que los ratones que carecen de MECP2, hallaron los investigadores. Pero los ratones con la versión más corta de la proteína tienen algunos problemas motores y de coordinación.
Los investigadores luego hicieron que un ratón faltara el gen MECP2 en el que podrían activar el mini-gen usando el medicamento tamoxifeno. Con el mini-gen encendido, los temblores, problemas motores e hipoactividad en estos ratones se vuelven menos severos.
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