En enfermedades como el síndrome de Dravet, en las que el problema es que falta una copia del gen o no es funcional debido a las mutaciones, la terapia génica deseada es aquella que puede restaurar la expresión normal de los genes y, por lo tanto, la producción normal de proteínas. En otras palabras, necesitamos más proteínas.
En el caso del síndrome de Dravet, el gen es SCN1A, y la proteína que se necesita es el canal neuronal de sodio Nav1.1. Como resultado de mutaciones en el gen, el número de canales Nav1.1 en la superficie neuronal no es suficiente, hay menos sodio cruzando la membrana y la neurona no puede disparar adecuadamente. El resultado es el síndrome de Dravet.
Una particularidad del síndrome de Dravet es que sólo una de las dos copias del gen SCN1A está afectada, la segunda está perfectamente bien, de modo que la segunda copia puede servir como suministro para la producción de proteínas adicionales. Como verás, los programas más avanzados están explotando esta posibilidad.
En términos generales, existen dos enfoques para restaurar la expresión de proteínas en el síndrome de Dravet: o bien se suministra a la célula una copia extra saludable del gen, lo que conducirá a la producción de más proteínas, o bien se intenta estimular la expresión del gen sano.
SUMINISTRAR UN NUEVO EJEMPLAR DE SCN1A
Cuando la gente piensa en la “terapia génica”, el tipo de terapia en el que está pensando es aquella en la que el ADN de un virus es reemplazado por el gen que la persona necesita, y ese virus modificado se utiliza como un caballo de Troya para infectar células y entregarles el gen terapéutico.
Si el SCN1A no fuera tan grande como para no encajar en el virus más comúnmente utilizado para la terapia génica, el virus asociado al Adeno (AAV), probablemente tendríamos ensayos clínicos en este momento usando terapia génica basada en el AAV para el síndrome de Dravet. Hace un año revisé este problema en el artículo “gen grande, virus pequeño”.
Sin embargo, el gran tamaño del gen ha mantenido hasta ahora a todas las compañías de terapia génica alejadas de trabajar con vectores virales para el síndrome de Dravet, y sólo los grupos académicos están tratando de empujar la actual zona de confort de la terapia génica AAV hacia una nueva era en la que podemos usar el virus para entregar grandes genes. La buena noticia es que hay múltiples laboratorios trabajando en esto, así que hay múltiples tiros a puerta:
- Dravet Canada y la US Dravet Syndrome Foundation están apoyando un proyecto de terapia génica en la Universidad de Toronto que está desarrollando una terapia génica para el síndrome de Dravet, aunque no hay detalles disponibles sobre el enfoque utilizado (virus o gen).
- El consorcio España-Francia-Israel CureDravet comenzó hace un año a desarrollar una terapia génica para el síndrome de Dravet utilizando Adenovirus, un tipo de virus de alta capacidad que es lo suficientemente grande como para contener todo el gen SCN1A (Estrategia 1 en la figura). Colaboran con la Fundación Síndrome de Dravet España y la Federación Europea de Síndrome de Dravet, y también han desarrollado una estrecha relación con grupos de pacientes.
- En la UCL, el equipo de Rajvinder Karda está trabajando en dos enfoques. Una es usar otro tipo de virus de gran capacidad, Lentivirus, para transportar el gen SCN1A (Estrategia 1 en la figura). El segundo método utiliza dos virus AAV, cada uno de los cuales contiene la mitad del gen SCN1A, que son capaces de recrear el canal completo una vez que coinfectan las mismas células (estrategia 3 en la figura). Han recibido el apoyo de Dravet Syndrome UK y comparten información actualizada con otros grupos de pacientes interesados.
Todos estos proyectos se encuentran en etapas preclínicas tempranas y aún no han publicado una prueba de concepto en un modelo de síndromemouse de Dravet, que es una etapa inicial previa al avance de los tratamientos hacia ensayos clínicos. Por lo tanto, estos programas están a años del inicio de los ensayos clínicos, sin garantías de éxito.