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Terapia Génica

Tratamientos realizados en enfermedades con Terapia Génica

La terapia génica es un campo que va creciendo muy rápido en el área de la medicina en el cual los genes se introducen en el cuerpo para tratar enfermedades. Los genes controlan la herencia y proporcionan el código biológico básico para determinar las funciones específicas de una célula. La terapia génica busca proporcionar genes que corrigen o suplantan las funciones de control de las enfermedades en las cuales las células no están haciendo su trabajo. La terapia génica somática introduce genes terapéuticos a nivel de tejido o celular para tratar a un individuo específico. La terapia génica de línea germinal inserta genes en células reproductivas o posiblemente en embriones para corregir defectos genéticos que podrían transmitirse a futuras generaciones. Inicialmente fue concebido como un enfoque para el tratamiento de enfermedades hereditarias, como la fibrosis quística y la enfermedad de Huntington, el alcance de las terapias genéticas ha crecido para incluir tratamientos para el cáncer, la artritis y las enfermedades infecciosas. Aunque las pruebas de terapia génica en seres humanos han avanzado rápidamente, muchas preguntas rodean su uso. Por ejemplo, a algunos científicos les preocupa que los propios genes terapéuticos puedan causar enfermedades. Otros temen que la terapia génica de línea germinal pueda usarse para controlar el desarrollo humano de formas no relacionadas con la enfermedad, como la inteligencia o la apariencia.

Base biológica de la terapia génica

La terapia génica ha surgido de la ciencia de la genética o del entender cómo funciona la herencia. Los científicos saben que la vida comienza en una célula, que es el bloque básico de todos los organismos multicelulares. Los seres humanos, por ejemplo, están compuestos por billones de células, cada una de las cuales desempeña una función específica. Dentro del núcleo de la célula (la parte central de una célula que regula sus funciones químicas) hay pares de cromosomas. Estas estructuras filiformes se componen de una sola molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico), que lleva el modelo de vida en forma de códigos, o genes, que determinan las características heredadas.

Una molécula de ADN se parece a dos escaleras retorcidas entre si, como un resorte. Los pares de bases se componen de moléculas de nitrógeno y se disponen en secuencias específicas. Millones de estos pares de bases, o secuencias, pueden formar un solo gen, específicamente definido como un segmento del cromosoma y el ADN que contiene cierta información hereditaria. El gen o la combinación de genes formados por estos pares de bases dirigen en última instancia el crecimiento y las características de un organismo a través de la producción de ciertos productos químicos, principalmente proteínas, que llevan a cabo la mayor parte de las funciones químicas del cuerpo y reacciones biológicas.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que las alteraciones en los genes presentes dentro de las células pueden causar enfermedades hereditarias como fibrosis quística, anemia de células falciformes y hemofilia. Del mismo modo, los errores en el número total de cromosomas pueden causar condiciones como el síndrome de Down o el síndrome de Turner. Sin embargo, a medida que avanzaba el estudio de la genética, los científicos aprendieron que una secuencia genética alterada también puede hacer que las personas sean más susceptibles a enfermedades como la aterosclerosis, el cáncer y hasta la esquizofrenia. Estas enfermedades tienen un componente genético, pero también están influenciadas por factores ambientales (como dieta y estilo de vida). El objetivo de la terapia génica es tratar las enfermedades mediante la introducción de genes funcionales en el cuerpo para alterar las células implicadas en el proceso de la enfermedad, ya sea sustituyendo los genes faltantes o proporcionando copias de los genes funcionales para reemplazar los no funcionales. Los genes insertados pueden ser genes de origen natural que producen el efecto deseado o pueden ser genes genéticamente modificados (o alterados).

Los científicos han sabido cómo manipular la estructura de un gen en el laboratorio desde principios de los 70 a través de un proceso llamado ruptura o separación de genes. El proceso implica la eliminación de un fragmento de ADN que contiene la secuencia genética específica deseada, después la inserción en el ADN de otro gen. El producto resultante se llama ADN recombinante y el proceso es ingeniería genética.

Hay básicamente dos tipos de terapia génica. La terapia génica de línea germinal que introduce genes en células reproductivas (espermatozoides y huevos) para que se conviertan posiblemente en embriones, con la esperanza de corregir anormalidades genéticas que podrían transmitirse a generaciones futuras. Sin embargo, la mayor parte del trabajo actual en la aplicación de la terapia génica ha estado en el campo de la terapia génica somática. En este tipo de terapia génica, los genes terapéuticos se insertan en el tejido o las células para producir una proteína o sustancia natural que carece el paciente o no funciona correctamente.

Vectores virales

En ambos tipos de terapia, los científicos necesitan algo para transportar todo el gen o un ADN recombinante al núcleo de la célula, donde residen los cromosomas y el ADN. En esencia, los vectores son camiones de distribución molecular. Uno de los primeros y más populares vectores desarrollados fueron los virus porque invaden las células como parte del proceso natural de infección. Los virus tienen el potencial de ser excelentes vectores porque tienen una relación específica con el huésped en el sentido de que colonizan ciertos tipos de células y tejidos en órganos específicos. Como resultado, los vectores se eligen de acuerdo con su atracción hacia ciertas células y áreas del cuerpo.

Uno de los primeros vectores utilizados fue el retrovirus. Debido a que estos virus son fácilmente clonados (reproducidos artificialmente) en el laboratorio, los científicos los han estudiado extensamente y han aprendido mucho sobre su acción biológica. También han aprendido a eliminar la información genética que rige la replicación viral, reduciendo así las posibilidades de infección.

Los retrovirus funcionan mejor en células que se dividen activamente, pero las células del cuerpo son relativamente estables y no se dividen con frecuencia. Como resultado, estas células se utilizan principalmente para la manipulación EX vivo (fuera del cuerpo). En primer lugar, las células se retiran del cuerpo del paciente, y el virus, o vector, que lleva el gen se inserta en ellos. A continuación, las células se colocan en un cultivo de nutrientes donde crecen y se replican. Una vez que las células son suficientes, se devuelven al cuerpo, por lo general por inyección en el torrente sanguíneo. Teóricamente, mientras estas células sobrevivan, proporcionarán la terapia deseada.

Otra clase de virus, llamados adenovirus, también pueden resultar buenos vectores génicos. Estos virus pueden infectar eficazmente las células que no se dividen en el cuerpo, donde el producto génico deseado se expresa naturalmente. Además de ser un enfoque más eficiente para el transporte de genes, estos virus, que causan infecciones respiratorias, son más fácilmente purificados y establecidos que los retrovirus, lo que resulta en menor probabilidad de una infección viral no deseada. Sin embargo, estos virus viven durante varios días en el cuerpo, y rodea la posibilidad de infectar a otros con el virus a través de estornudos o tos. Otros vectores virales incluyen virus de influenza, virus Sindbis y un virus herpes que infecta las células nerviosas.

Los científicos también han investigado los vectores no virales. Estos vectores se basan en el proceso biológico natural en el cual las células absorben (o recogen) macromoléculas. Un enfoque consiste en utilizar liposomas, glóbulos de grasa producidos por el cuerpo y tomados por las células. Los científicos también están investigando la introducción de ADN recombinante crudo inyectándolo en el torrente sanguíneo o colocándolo en gotas microscópicas de oro inyectadas en la piel con una “biolística”.

Otro posible vector en desarrollo se basa en moléculas de dendrímeros. Una clase de polímeros (sustancias de origen natural o artificial que tienen un alto peso molecular y son formadas por moléculas más pequeñas de la misma sustancia o sustancias similares), se “construye” en el laboratorio combinando estas moléculas más pequeñas. Se han utilizado en la fabricación de espuma de poliestireno, cajas de cartón de polietileno y plexiglás. En el laboratorio, los dendrímeros han demostrado la capacidad de transportar material genético en las células humanas. También pueden ser diseñados para formar una afinidad por membranas celulares particulares uniéndose a ciertos azúcares y grupos de proteínas.

Historia de la terapia génica

Una corta historia  de la terapia génica se caracteriza por una mezcla de ambos avances cuánticos e incrementales, como es el caso de la mayoría de las nuevas áreas conceptualmente nuevas de la biomedicina. También está marcado por varias características inusuales, y tal vez incluso únicas. La terapia génica es una fuerza motriz principal en el pensamiento médico moderno incluso antes de que se haya demostrado rigurosamente en las clínicas. Además, basándose enteramente en las altas expectativas y la obvia corrección de su concepto, los esfuerzos académicos iniciales en terapia génica han generado una gran biotecnología paralela y contraparte farmacéutica. Esta combinación no sólo ha proporcionado un enorme efecto catalítico en las empresas de traducción científica  y clínicas subyacentes a la terapia génica, sino que ha exacerbado los desafíos planteados por cualquier nueva tecnología importante a la asociación académico-industrial-gubernamental que la conduce y la apoya.

Es muy claro ahora que los conceptos y las herramientas sin duda contundentes del enfoque actual de la terapia génica están llevando el campo de la terapia génica humana más allá de la etapa de la teoría a los beneficios clínicos demostrables en pacientes reales con enfermedad real. En el año pasado, se reportaron resultados muy alentadores de beneficios terapéuticos documentados y cuantificables en varios estudios en humanos, incluyendo lo que parecen ser correcciones fenotípicas reales de una forma de enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa ligada a X y de hemofilia B de factor IX .Estos estudios no son el resultado de los “descubrimientos” cuánticos, sino más bien de mejoras progresivas  y constantes en todos los aspectos del estudio.

Pero ha sido un camino lleno de baches. En su corta historia, el campo de la terapia génica ha estado rodeado de varios reveses clínicos y de políticas públicas que han arrojado grandes dudas sobre la calidad del esfuerzo científico y su traducción clínica. Varios de los primeros estudios más visibles se describieron y llevaron a cabo en términos expectantes y optimistas, prometiendo mucho más de lo que podían ofrecer y llevando con ello las semillas de su propio fracaso. El error de cálculo puede verse entre los investigadores exageradamente optimistas, las instituciones de investigación, los grupos de interés y la prensa científica.

Para abordar la historia como tal, los Institutos Nacionales de Salud iniciaron el Proyecto del Genoma Humano en 1990. Con el liderazgo de James D. Watson (uno de los co-descubridores de la composición química del ADN) el objetivo del proyecto a 15 años era mapear todo genoma humano. Un mapa del genoma identificaría claramente la ubicación de todos los genes, así como los más de tres mil millones de pares de bases que los componen. Con un conocimiento preciso de las ubicaciones y funciones de los genes, los científicos podrán algún día conquistar o controlar enfermedades que han plagado a la humanidad durante siglos.

Los científicos que participaron en el Proyecto Genoma Humano identificaron un promedio de un nuevo gen al día, pero muchos esperaban que esta tasa de descubrimiento aumentara. Para el año 2005, su objetivo era determinar la ubicación exacta de todos los genes en el ADN humano y la secuencia exacta de los pares de bases que los componen. Algunos de los genes identificados a través de este proyecto incluyen un gen que predispone a la obesidad, uno asociado con la muerte celular programada (apoptosis), un gen que guía la reproducción viral del VIH y los genes de trastornos hereditarios como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Lou Gehrig y Algunos cánceres de colon y de mama. En abril de 2003, se anunció la secuencia terminada, con 99% de las regiones que contenían genes del genoma humano asignadas a una precisión del 99,9%.

El futuro de la terapia génica

La terapia génica parece elegantemente simple en su concepto: suministrar al cuerpo humano   un gen que puede corregir un mal funcionamiento biológico que causa una enfermedad. Sin embargo, hay muchos obstáculos y algunas preguntas distintas sobre la viabilidad de la terapia génica. Por ejemplo, los vectores virales deben ser cuidadosamente controlados para que no infecten al paciente con una enfermedad viral. Algunos vectores, como los retrovirus, también pueden entrar en las células funcionando adecuadamente e interferir con los procesos biológicos naturales, posiblemente conduciendo a otras enfermedades. Otros vectores virales, como los adenovirus, a menudo son reconocidos y destruidos por el sistema inmunológico por lo que sus efectos terapéuticos son de corta duración. Mantener la expresión génica para que desempeñe su papel correctamente después de la entrega del vector es difícil. Como resultado, algunas terapias deben repetirse con frecuencia para proporcionar beneficios duraderos.

Una de las cuestiones más apremiantes, sin embargo, es la regulación genética. Los genes trabajan en concierto para regular su funcionamiento. En otras palabras, varios genes pueden desempeñar un papel en la activación y desactivación de otros genes. Por ejemplo, ciertos genes trabajan juntos para estimular la división celular y el crecimiento, pero si estos no están regulados, los genes insertados podrían causar formación de tumores y cáncer. Otra dificultad es aprender a hacer que el gen entre en acción sólo cuando sea necesario. Para el esfuerzo terapéutico mejor y más seguro, un gen específico debe activarse, por ejemplo, cuando ciertos niveles de una proteína o enzima son bajos y deben ser reemplazados. Pero el gen también debe permanecer inactivo cuando no es necesario para asegurar que no exceso de oferta de una sustancia y perturbar el delicado cuerpo químico.

Un enfoque de la regulación génica es conectar otros genes que detectan ciertas actividades biológicas y luego reaccionar como un tipo automático de apagado y encendido interruptor que regula la actividad de los otros genes de acuerdo a las señales biológicas. Aunque todavía en las etapas rudimentarias, los investigadores están avanzando en la inhibición de algunos genes funcionando mediante el uso de un ADN sintético para bloquear transcripciones de genes (la copia de información genética). Este enfoque puede tener implicaciones para la terapia génica.

Mientras que la terapia génica promete ser un revolucionario para tratar cualquier enfermedad enfermedad, las preocupaciones éticas sobre su uso y sus ramificaciones han sido expresadas por todos científicos  por igual. Por ejemplo, puesto que hay mucho que aprender sobre cómo estos genes funcionan realmente y su efecto a largo plazo, ¿es ético probar estas terapias en seres humanos, donde podrían tener un resultado desastroso? Al igual que con la mayoría de los ensayos clínicos relacionados con nuevas terapias, incluyendo muchos fármacos, los pacientes que participan en estos estudios generalmente no han respondido a terapias más establecidas y con frecuencia están tan enfermos que la terapia novedosa es su única esperanza de supervivencia a largo plazo.

De hecho, la terapia génica ha estado inmersa en más controversia y rodeada de más escrutinio en el ámbito de la salud y la ética que la mayoría de las otras tecnologías (excepto, quizás, para la clonación) que prometen cambiar sustancialmente a la sociedad. A pesar de las cuestiones de salud y ética en torno a la terapia génica, el campo seguirá creciendo y es probable que cambie la medicina más rápido que cualquier avance médico anterior.

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