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Terapia génica y el Parkinson

Terapia génica y el Parkinson

Con el desarrollo reciente de sistemas de administración génica eficaces, la terapia génica para el sistema nervioso central está encontrando aplicaciones nuevas. Aquí, revisamos los vectores virales existentes y discutimos estrategias de terapia génica que se han propuesto para la enfermedad de Parkinson. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos se basaron en vectores virales para administrar transgenes terapéuticos a neuronas dentro de los ganglios basales. Los ensayos iniciales usaron genes para aliviar los principales síntomas motores causados por la degeneración nigroestriatal. Aunque estos nuevos enfoques genéticos todavía necesitan demostrar ser más eficaces que los tratamientos sintomáticos existentes, existe la necesidad de estrategias modificadoras de la enfermedad. La investigación de los factores genéticos implicados en la enfermedad de Parkinson está proporcionando ideas preciosas en la patología de la enfermedad que, combinado con sistemas innovadores de la entrega del gen, esperanzadamente ofrecerán nuevas oportunidades para que las intervenciones de la terapia génica reduzcan, o incluso paren la progresión de la enfermedad.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. La pérdida de estas neuronas resulta en un cambio en el equilibrio de las vías expiratorias e inhibitorias en el cerebro, y estas vías a su vez afectan el control del movimiento. Las terapias de medicación, y en particular las terapias de reemplazo de dopamina se desarrollaron a finales de los años sesenta y siguen siendo el pilar de la terapia. Más recientemente, se han desarrollado tratamientos quirúrgicos (palidotomía o estimulación cerebral profunda de objetivos seleccionados en el cerebro) para mejorar la función motora normalizando el aumento de la actividad de las células cerebrales debido a la pérdida de células liberadoras de dopamina que se produce como consecuencia de la liberación reducida de dopamina.

Las personas con enfermedad de Parkinson generalmente responden bien a la medicación durante varios años. Sin embargo, con el tratamiento a largo plazo para la respuesta a la medicación, especialmente a la levodopa, puede fluctuar. La “fluctuación del motor” más común se llama desgaste. El desgaste puede desarrollarse años después de comenzar el tratamiento con un agonista de dopamina o levodopa. Ocurre cuando los beneficios de la dosis anterior están empezando a disminuir y se aprecia a menudo como recurrencia de temblor o lentitud en la hora antes de tomar la siguiente dosis de medicamento. La otra fluctuación principal del motor es el involuntario torciendo los movimientos de torneado llamados discinesias que ocurren típicamente en la hora o tan después de tomar terapias dopaminergicas. Los medicamentos y la estimulación cerebral profunda se describen en otros módulos. En este módulo, se discutirán las ventajas potenciales de la terapia génica.

La terapia génica tiene una serie de ventajas potenciales que pueden ser útiles en condiciones médicas progresivas. Conceptualmente, es un medio de hacer que las células produzcan una proteína que normalmente no producen que podría mejorar una condición particular. La técnica inserta genes que proporcionan instrucciones genéticas específicas que las células usan para producir una proteína deseada. Los tratamientos producen proteínas que están implicadas en procesos celulares normales y, por lo tanto, pueden ser menos propensas a causar efectos secundarios. Además, la terapia génica puede dirigirse a un lugar específico donde el tratamiento es necesario, lo que también puede limitar posibles efectos secundarios. Por último, la terapia génica no se basa en la colocación de dispositivos que pueden fallar debido a razones mecánicas o eléctricas. Un número de proteínas ya se han utilizado para la terapia génica para la enfermedad de Parkinson. La elección depende de la estrategia de tratamiento. Por ejemplo, una estrategia es mejorar la administración de dopamina a las regiones cerebrales relevantes en la enfermedad de Parkinson. Otras estrategias han tratado de proporcionar el apoyo de factores de crecimiento a las regiones cerebrales con la esperanza de que esto podría ayudar a las células nerviosas dañadas a recuperarse y, por tanto, retardar la progresión de la enfermedad de Parkinson o revertirlo.

La terapia genética se basa en el transporte de pequeñas piezas de material genético, o ADN, en las células cerebrales objetivo. Debido a que los cuerpos humanos han desarrollado una serie de enzimas que descomponen el ADN sin protección, la mayoría de las terapias genéticas utilizan algún tipo de “envoltorio protector”, llamado vector, para transportar el material genético y entregar el gen a las células objetivo. Los vectores más comunes incluyen virus adeno-asociados tipo 2, lentivirus, adenovirus y virus del herpes simple. Sólo los virus que han perdido su capacidad de reproducirse y no causan enfermedad son seleccionados como vectores para la terapia génica. El virus adeno-asociado de tipo 2 (AAV-2) tiene ventajas particulares. Lleva material genético sólo a las neuronas (no a las otras células de apoyo del cerebro) y una vez dentro del cerebro es particularmente eficiente en llevar el material genético a las neuronas afectadas en la enfermedad de Parkinson.

La mayoría de los estudios de terapia génica en la enfermedad de Parkinson han utilizado AAV-2 como vector. Los lentivirus también se han estudiado extensivamente. Debido a su mayor capacidad, lentivirus es el vector cuando se utiliza más de un gen.
Una vez que se ha seleccionado un gen y un vector, el tratamiento debe administrarse al área pertinente del cerebro. Los estudios realizados hasta ahora han sido dirigidos a regiones particulares de los ganglios basales. Los ganglios basales son el número de regiones interconectadas del cerebro profundo que están involucradas en el control de movimiento. Una vía principal conecta la sustancia negra con el putamen (donde normalmente se libera la dopamina) y luego al globus pallidus directamente oa través del núcleo subtalámico. Hasta la fecha, la terapia génica para la enfermedad de Parkinson se ha administrado perforando un agujero en cada lado del cráneo y luego inyectando la dosis seleccionada del vector viral (que contiene el gen) en la región cerebral deseada (putamen o núcleo subtalámico) usando la imagen Guiadas.

Estos tratamientos se realizan en una sala de operaciones estándar o en una suite de radiología especializada. La recuperación de estos procedimientos suele ser bastante rápida, y la mayoría de los pacientes son dados de alta a domicilio 1 o 2 días después de la terapia génica.
En las descripciones que siguen, se hará referencia a los estudios clínicos realizados hasta ahora en seres humanos. Los estudios de fase 1 se refieren a estudios pequeños, usualmente 10-15 pacientes en una sola institución. Estos estudios están diseñados para determinar la seguridad y el posible beneficio de un tratamiento en particular y no se ha reclutado ningún grupo de comparación no tratado. Si un estudio de fase 1 muestra que un tratamiento es bien tolerado y proporciona alguna evidencia de beneficio, se puede realizar un estudio de fase 2. Los estudios de fase 2 son más grandes (típicamente 30-60 pacientes), se realizan en varias instituciones médicas y se incluye un grupo de control o placebo para comparación con el grupo tratado con la terapia génica. Los seres humanos en estudios de investigación a menudo obtienen mejoras sustanciales que no están relacionadas con el tratamiento específico que reciben. La mejoría puede deberse a la expectativa de beneficio del tratamiento. Este fenómeno se denomina efecto placebo y puede ser bastante importante en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, el uso de un grupo “control” o no tratado se considera crucial para determinar si un tratamiento ofrece un verdadero beneficio, más allá del efecto placebo. Debido a que la terapia génica implica un tratamiento quirúrgico, es necesario un procedimiento quirúrgico simulado o “falso” en los estudios de terapia génica.

Estos procedimientos quirúrgicos falsos generalmente implican la perforación de pequeños agujeros en el cráneo, pero no inyectan el cerebro con la terapia génica en estudio. En los estudios, los investigadores que realizan evaluaciones posteriores de los pacientes tampoco son conscientes de si el paciente se sometió a la terapia génica o el procedimiento de simulación. Esto se conoce como un estudio doble ciego, ya que ni el sujeto ni el investigador que realiza las visitas de rutina conoce el estado del tratamiento del paciente. Los estudios doble ciego se consideran fundamentales para determinar si un tratamiento ofrece un verdadero beneficio. Si un estudio de tratamiento muestra seguridad y beneficio en un estudio de fase 2, un estudio de fase 3 puede ser realizado. Este estudio es similar a un estudio de Fase 2 pero es un estudio más amplio (generalmente involucra a cientos de pacientes) y está diseñado para confirmar la efectividad del tratamiento, monitorear los efectos secundarios y recopilar información que permita el uso del tratamiento de manera segura. La Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) utiliza la información de los exitosos estudios de la Fase 3 (junto con otra información sobre el tratamiento del estudio) para determinar si se aprueba un nuevo tratamiento para el tratamiento rutinario de un trastorno médico.

En cuanto a las estrategias terapéuticas, hasta la fecha se han desarrollado 3 enfoques. Los cuales son los siguientes:

  1. El primer enfoque es aumentar la producción de dopamina en regiones específicas del cerebro. Un estudio que utiliza este enfoque utiliza el gen para la enzima aminoácido decarboxilasa aromática (AADC). Esta enzima convierte levodopa en dopamina, un neurotransmisor que es deficiente en la enfermedad de Parkinson. Los estudios han demostrado que AADC se pierde gradualmente en la enfermedad de Parkinson. Se cree que la pérdida progresiva de esta enzima contribuye a la necesidad de aumentar las dosis de levodopa a medida que pasa el tiempo. La justificación de este enfoque es que si una mayor cantidad de AADC está presente en la ubicación donde la dopamina debe ser liberada, entonces una más fiable y quizás una respuesta más robusta a la levodopa se producirá. Además, es posible que un paciente que ya no esté obteniendo un beneficio confiable de la terapia con levodopa pueda recuperar la respuesta a este tratamiento después de la terapia génica con AADC. Inherente a este enfoque el tratamiento es que el paciente puede alterar el efecto de su terapia génica ajustando su dosis diaria de levodopa, ya que el efecto de esta terapia depende del tratamiento continuado con levodopa. Un estudio de fase 1 en el que AADC se inyectó en el putamen se ha completado en 2 dosis diferentes. En los 10 pacientes tratados, las escalas de calificación clínica y los diarios de la función motora sugirieron beneficios y estudios específicos de imagen proporcionaron pruebas de éxito de la terapia génica.Una variación de esta estrategia utiliza 3 genes que producen las enzimas AADC, tirosina hidroxilasa (TH) y GTP-ciclohidrolasa-1 (GCH-1). Juntas, estas 3 enzimas pueden generar dopamina independiente de la levodopa externa. La ventaja de este enfoque es que puede ser posible que el paciente suspenda el tratamiento con levodopa. Aunque este enfoque parece muy atractivo, hay preocupaciones de que sus beneficios se basan en producir exactamente la cantidad correcta de dopamina. Por ejemplo, una dosis demasiado alta de terapia génica puede resultar en complicaciones debido a la producción excesiva de dopamina. Los resultados del estudio deberían publicarse en un futuro próximo.
  2. La segunda estrategia de terapia génica es ajustar o modular las vías excitatorias e inhibitorias del cerebro. La razón de este enfoque es que las células nerviosas del núcleo subtalámico son hiperactivas y que la liberación de un neurotransmisor inhibitorio en esta región del cerebro podría normalizar estas células. El gen de la enzima glutámico descarboxilasa (GAD), que produce el neurotransmisor inhibitorio llamado GABA, se ha examinado en un estudio de fase 2 en el que 45 sujetos fueron asignados al azar a un tratamiento bilateral con GAD o un simulacro o simulada procedimiento quirúrgico. Mientras que ambos grupos de pacientes mostraron mejoría a los 6 meses, la mejoría fue mayor en los sujetos que se sometieron a tratamiento con GAD. En general, este estudio apoyó tanto la eficacia como la seguridad de este enfoque.
  3. El tercer enfoque es el uso de proteínas cerebrales, denominadas factores de crecimiento (debido a su papel en el desarrollo del cerebro), que podrían proteger contra la progresión de la enfermedad de Parkinson o incluso invertirla estimulando el rebrote de las células nerviosas lesionadas. Se han identificado varios factores de crecimiento a lo largo de los años. Estos incluyen el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y Neurturina que es similar al GDNF y comparte la capacidad de promover la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. En modelos de la enfermedad de Parkinson, se ha demostrado que GDNF y Neurturin promueven la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. Se ha realizado un estudio de fase 1 y fase 2 utilizando la terapia génica de Neurturin dirigida al putamen. En el estudio de fase 2, 38 pacientes fueron asignados al azar a Neurturin terapia génica o cirugía simulada. Desafortunadamente, no hubo diferencias significativas en las principales medidas de resultado a los 12 meses. Si bien la falta de beneficios en las principales medidas de resultado fue decepcionante, un subgrupo de pacientes seguidos durante 18 meses fue ligeramente mejor en el paciente Neurturin que el grupo de tratamiento simulado, lo que sugiere que un período ligeramente más largo de observaciones podría ser necesario para ver un beneficio con esta terapia de genes. Debido a este interesante resultado, se está llevando a cabo un segundo estudio de fase 2 en el que la terapia génica con Neurturin también se dirige a la sustancia negra.

Se están considerando otras estrategias de terapia génica. Uno de estos estudios incluye el uso de eritropoyetina humana. Este estudio en animales experimentales mostró protección contra las toxinas que usualmente dañan las células dopaminérgicas. Otras terapias están utilizando los conocimientos proporcionados por una mejor comprensión de las causas genéticas de la enfermedad de Parkinson. Es concebible que, a medida que nuestro conocimiento de los defectos genéticos específicos que causan la enfermedad de Parkinson mejora, se podrían desarrollar terapias génicas específicas para cada defecto genético individual.

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