La posibilidad de corregir enfermedades hereditarias altamente morbosas o mortales, o de mejorar el cáncer y las enfermedades infecciosas mortales adquiridas, como el SIDA, utilizando la terapia génica es muy emocionante. Numerosos avances recientes en biología molecular hacen posible, no solo identificar y localizar genes asociados con trastornos hereditarios humanos y cánceres, sino también corregir potencialmente estos trastornos con genes funcionales.
Estos avances incluyen una identificación genética más rápida, técnicas de aislamiento y secuenciación, una mejor comprensión de las funciones y relaciones entre genes y sus productos in vivo, el desarrollo y estudio de genomas de organismos humanos y modelos, elucidación de patologías genéticas de enfermedades usando modelos de enfermedades animales genéticas , software avanzado de secuenciación de aminoácidos y nucleótidos, y bases de datos, y el desarrollo y uso de nuevos métodos de entrega de genes de vectores químicos, físicos y virales. Los genes funcionales se introducen usando dos enfoques, terapia génica ex vivo e in vivo. En la terapia ex vivo, las células autólogas se eliminan del paciente, se alteran genéticamente insertando el gen funcional, se caracterizan y luego se devuelven al paciente; en la terapia in vivo, los genes funcionales se empaquetan para su administración directamente en el paciente, donde se produce la captación celular y la expresión génica.
Decenas de ensayos clínicos han sido aprobados por el gobierno federal para tratar pacientes con una variedad de trastornos hereditarios, cánceres y enfermedades adquiridas usando estos dos enfoques. Los obstáculos a la terapia génica duradera incluyen la comprensión más completa de las funciones biológicas de las células somáticas u órganos destinados a la terapia génica, dirigirse a las células huésped apropiadas y lograr altas tasas de administración de genes en estas células, regulando y sosteniendo la expresión génica a través de la inserción óptima de ADN en los cromosomas de manera que otras funciones celulares no se vean afectadas adversamente y la prevención de enfermedades o cánceres inducidos por vectores.
Las consideraciones éticas con respecto al uso apropiado de la terapia génica somática y el potencial para la terapia génica de la línea germinal también se deben considerar seriamente. Mi perspectiva de una corrección permanente de enfermedades altamente mórbidas o fatales mediante la terapia génica podría ser uno de los grandes avances en la salud pública y podría revolucionar la identificación y el tratamiento genético de un amplio espectro de enfermedades humanas heredadas y adquiridas. regular y mantener la expresión génica a través de la inserción óptima de ADN en los cromosomas, de manera que otras funciones celulares no se vean negativamente afectadas, y la prevención de enfermedades o cánceres inducidos por vectores. Las consideraciones éticas con respecto al uso apropiado de la terapia génica somática y el potencial para la terapia génica de la línea germinal también se deben considerar seriamente. Mi perspectiva de una corrección permanente de enfermedades altamente mórbidas o fatales mediante la terapia génica podría ser uno de los grandes avances en la salud pública y podría revolucionar la identificación y el tratamiento genético de un amplio espectro de enfermedades humanas heredadas y adquiridas. regular y mantener la expresión génica a través de la inserción óptima de ADN en los cromosomas, de manera que otras funciones celulares no se vean negativamente afectadas, y la prevención de enfermedades o cánceres inducidos por vectores.
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¿Qué tan cerca está la biotecnología de las curas genéticas?
Se cree que la biotecnología se basa en la medicina genética. Cuando la insulina de Genentech producida por bacterias modificadas genéticamente provocó la fiebre de la biotecnología en la década de 1980, el concepto de reparar directamente el ADN humano defectuoso no se quedó atrás. La primera transferencia de un gen directamente al genoma humano con fines terapéuticos fue realizada por William French Anderson en mayo de 1989, cuando insertó un gen marcador para probar la seguridad de las modificaciones terapéuticas.
De 1990 a 2000, el número de ensayos clínicos para terapias genéticas creció casi exponencialmente, pero más de la mitad de los 2463 ensayos realizados hasta ahora han sido estudios de Fase I. A partir de esta alta tasa de fallas implícita es una pequeña maravilla que no fue sino hasta 2012 que la primera en llegar al mercado : en octubre de ese año, la biotech holandesa UniQure anunció que la EMA había aprobado Glybera, una cura de una sola vez para una Deficiencia de lipasa ultra rara.
Siguiendo su ejemplo, GSK , en sociedad con el Instituto Teletón San Raffaele de Terapia Génica, trajo la primera terapia genética ex vivo , Strimvelis , al mercado europeo el año pasado para quizás completar el trabajo de Anderson en ADA-SCID. Orchard Therapeutics ahora está trabajando en una terapia ex vivo .
Pero, ¿dónde se encuentra la terapia genética como un campo?
Para empezar, el jurado ha decidido si Glybera es o no un éxito: solo se administró una vez fuera de los ensayos clínicos, probablemente debido a su elevado precio de 1 millón de euros , nunca obtuvo la aprobación de la FDA y el mes pasado fue retirado de el mercado para siempre El precio sigue siendo un problema ya que SPARK está a punto de demandar $ 1M por su tratamiento de ceguera a pesar de la reacción negativa .
A pesar de los problemas económicos, la ciencia detrás de la terapia génica está llevando a cabo tan fuerte como siempre: la aprobación de Glybera es prueba contundente de que el concepto de terapia génica funciona, y en consecuencia uniqure cuenta con una sólida línea con un candidato para el tratamiento de la hemofilia progresando a través temprana ensayos de etapa.
No es una cura, como el CEO de la compañía Matt Kapusta tuvo el cuidado de hacer hincapié en nosotros; el objetivo es aliviar los síntomas y “transferir a los pacientes con hemofilia severa o moderadamente grave a un fenotipo de enfermedad leve”. BMS incluso se ha interesado por la tecnología y ha firmado una asociación para desarrollar conjuntamente el programa de insuficiencia cardíaca congestiva de uniQure.
Además de las asociaciones asumidas por GSK y BMS , la terapia génica ha seguido siendo en gran medida el ámbito de la biotecnología, tal vez debido a las preocupaciones de precios. Como Kapusta explica : “Por lo general, la industria farmacéutica es más consciente de las ganancias y piensa que si una biotecnología puede demostrar que una tecnología innovadora funciona, entonces la empresa colaborará o se abrirá paso en ella.” Que de hecho parece ser su modus operandi por ahora .
Yendo más allá de las enfermedades raras: Arthrogen
Otra compañía holandesa de terapia génica, Arthrogen, está encontrando sus pies en terapias genéticas para enfermedades autoinmunes. “Nuestra estrategia es entregar una construcción genéticamente modificada con un virus” , me dijo el CEO Robert Jan Lamers . “Es un tratamiento único bajo el control de un promotor para indicaciones de alta prevalencia como la artritis”.
El candidato principal de Arthrogen, un tratamiento único para la artritis que se encuentra actualmente en ensayos de fase Ib en los Países Bajos y Canadá, depende de un promotor que controla la producción de interferón beta y permite su regulación positiva cuando es necesario. En este caso, el promotor regula positivamente la producción de citocinas antiinflamatorias y regula negativamente sus contrapartidas inflamatorias; y cuando se logra ese efecto, el promotor se apaga. “Es un efecto muy local y de larga duración, que distingue la tecnología de otras terapias” como los anticuerpos “, explicó Lamers.
“Lo que nos hace únicos es que buscamos una indicación de alta prevalencia: la mayoría de las empresas eligen una rara enfermedad huérfana para la vía rápida”, me dijo Lamers. “Nuestra ventaja es un gran mercado potencial con muchos pacientes”.
Si bien el beneficio terapéutico de las drogas de enfermedades raras parece estar bien establecido, el caso económico no es sólido: un informe reciente muestra que se encuentran entre los artistas comerciales más bajos, solo superado por los antiinfecciosos, a pesar de los altos efectos terapéuticos. Al buscar un mercado más grande, Arthrogen puede estar en camino hacia una terapia génica accesible que realmente se use.
Retos en la entrega: dirigirse al ojo
No es solo un precio que frena la terapia génica: la entrega también plantea un desafío importante. Como uno de nuestros colaboradores describió , el estándar de la industria para la entrega es el lentivirus. (Tanto Arthrogen como UniQure usan AAV5). Sin embargo, esta tecnología es difícil de ampliar para la producción y contribuye al costo astronómico de las terapias génicas. Además, estos vectores mutan frecuentemente, lo que dificulta la producción de un producto uniforme.
Entonces, ¿cómo están las empresas superando estos obstáculos? La oftalmología es un campo que tiene barreras comparativamente bajas en lo que respecta a la entrega. Como Bernard Gilly, empresario en serie , me explicó: “La retina es uno de los sitios más eficientes para la terapia génica”. Gilly ha estado en la oftalmología durante más de veinte años, y su última compañía, Gensight, trabaja en una terapia genética para un raro cegamiento. enfermedades desde que se fundó en 2012. La compañía se hizo pública desde julio de 2016, cuando optó por una oferta pública inicial de 40 millones de euros en Euronext en una de las salidas más grandes del año .
Debido a que anatómicamente el ojo es un sistema cerrado, hay muy poco desprendimiento del virus afuera después de la inyección. Además, la retina tiene un pequeño número de células en comparación con otros órganos como el hígado o el cerebro. En la retina, estamos hablando de unos pocos millones de células, no de miles de millones, y eso hace que la transferencia genética sea más eficiente.
Además, las células de la retina son neuronas, que no desencadenan una respuesta inmune casi tan destructiva como otras células. Tampoco se renuevan a lo largo de la vida, por lo que es probable que el efecto de la terapia genética dure mucho tiempo en comparación con otras células como los hepatocitos.
“La razón por la que entramos en este espacio fue la necesidad del paciente: hay muchas enfermedades cegadoras genéticas y algunas relacionadas con el envejecimiento” , dijo. “Si queremos resolverlos, la terapia genética es el mejor enfoque”.
¿A qué se destina Gensight? Las mutaciones en ciertos genes mitocondriales hacen que los orgánulos se degeneren, llevando a la retina a dejar de enviar información a la corteza visual en una enfermedad llamada Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber , que conduce a una ceguera bilateral repentina y profunda.
Para restablecer la comunicación celular, Gensight ha desarrollado una tecnología que transfiere el ADN mitocondrial al núcleo, lo que permite enviar ARNm a la superficie de las mitocondrias que luego puede internalizar la proteína funcional. Esto obvia los desafíos que surgen de las membranas gruesas y la rápida renovación de estos orgánulos, lo que los convierte en objetivos difíciles para la terapia génica. Los resultados de la Fase III se esperan para el próximo año.
Eyevensys también está eludiendo las dificultades de entrega al pasar por el ojo: la compañía está trabajando en una plataforma para administrar terapias génicas mediante electroporación en lugar de un virus.
“Eyevensys está tratando de crear realmente un paradigma completamente nuevo para el tratamiento de enfermedades oftálmicas” , nos dijo el CEO Raffy Kazandjian . “Lo que estamos tratando de hacer es transformar los propios tejidos del paciente en biofactorías que producirán la proteína terapéutica o la terapia que el paciente necesita”.
La plataforma de la compañía, EyeCET , inyecta un plásmido directamente en el músculo ciliar con un pulso electrónico que abre sus poros, haciendo que el músculo mismo comience a producir la proteína terapéutica. ” Creemos que esto mejorará el resultado clínico, al exponer al paciente a la droga de forma continua, mientras que evitará todos los problemas que podrían surgir de una exposición sistémica a la droga”, explicó Kazandjian. La compañía comenzó su primer estudio en hombre con su producto líder EYS606 para la uveítis no infecciosa.
La promesa de CRISPR
Una gran cantidad de compañías está trabajando para aprovechar CRISPR , el descubrimiento científico de un siglo , para llevar una terapia genética al mercado. En Europa, CRISPR Therapeutics está avanzando lentamente hacia la clínica y recaudando una considerable cantidad de dinero a lo largo del camino: € 125M en una Serie B y una IPO respetable pero algo decepcionante de € 51M . En China, los primeros ensayos de una terapia basada en CRISPR para tratar el cáncer de pulmón ya están en marcha .
Aunque cree que “es el mayor invento en el mundo de la biotecnología moderna”, Rodger Novak , CEO y fundador de CRISPR Therapeutics , no cree que la tecnología de edición genética pueda ser útil todavía. “Para la terapéutica humana tomará algo de tiempo” , dijo. “Pero creo que tendrá un gran impacto en cómo vemos ciertas enfermedades”.
Varias compañías, incluidas CRISPR Therapeutics y Editas, con sede en Boston, que es la más cercana a la clínica, se han establecido y el espacio comercial ya puede estar saturado. “No espero demasiadas compañías para ingresar simplemente por la situación de la propiedad intelectual”, comentó Novak.
La batalla de patentes CRISPR ha sido difícil de seguir, pero a principios de este año tanto la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. Como su contraparte europea tomaron sus decisiones: la USPTO falló a favor del Broad, otorgando los derechos de propiedad intelectual a Feng Zhang y Editas, y la EPO tal vez no sorprendió a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, cuyos derechos sustentan a CRISPR Therapeutics y Caribou Biosciences. Por lo tanto, por ahora, depende de estas compañías establecidas aplicar CRISPR en la terapia génica.
