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Terapia génica en enfermedades inmunodeficientes

Terapia génica en enfermedades inmunodeficientes

La inmunodeficiencia es un defecto en el sistema inmunológico que impide la resistencia inmune a las enfermedades infecciosas y algunas formas de cáncer. Hay dos tipos de inmunodeficiencia: la forma primaria o congénita, causada por un defecto genético en uno de varios genes esenciales implicados en la maduración de la respuesta inmune; Y la inmunodeficiencia adquirida o secundaria causada por quimioterapia, algunas formas de cáncer o infecciones crónicas como el SIDA.

Este artículo  describe las enfermedades congénitas que son causadas por una mutación en cualquiera de varios genes esenciales para el desarrollo de una respuesta inmune totalmente activa. Aunque la inmunodeficiencia congénita se trató inicialmente mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas, en los últimos 20 años se ha demostrado que estas condiciones son corregibles por terapia génica.

Uno de los pacientes con grave deficiencia inmunitaria combinada (SCID) vivió en una habitación cerrada durante varios años para protegerlo contra la infección y por lo tanto esta enfermedad ha sido apodado “Enfermedad del bebe burbuja”. El tratamiento actual de elección para las enfermedades de inmunodeficiencia es el trasplante de hueso la médula o las células madre hematopoyéticas de hermanos emparejados. Sin embargo, muchos pacientes no tienen un hermano emparejado que puede servir como un donante. Un tipo de SCID es causado por la falta de una proteína (adenosina desaminosa o ADA-SCID) que ha sido tratada por la administración periódica de falta de ADA enzima que da lugar a la mejora clínica, pero requiere un costoso tratamiento de toda la vida.

Las estrategias de terapia de células genéticas que insertan una copia normal del gen defectuoso para ADA en las propias células madre hematopoyéticas del paciente se están probando como tratamiento eficaz en diferentes formas de SCID. El estado actual de la terapia génica y celular para las enfermedades de inmunodeficiencia tratadas hasta la fecha se resume a continuación:

ADA-SCID: Una mutación o deleción en el gen de la adenosina desaminasa (ADA) puede causar inmunosuficiencia combinada severa de adenosina-desaminasa (ADA-SCID). Los pacientes con ADA-SCID fracasan en producir células T, células B y células AN (Asesinas Naturales), experimentan infecciones recurrentes y no prosperan. Al menos treinta pacientes con ADA-SCID han sido tratados con terapia génica y celular en uno de varios ensayos clínicos. Aunque los primeros ensayos detectaron células T corregidas por genes en los pacientes, el número de niveles de células T “corregidas” y funcionales fue bajo.

El enfoque experimental se mejoró mediante el tratamiento previo de los pacientes con una dosis baja de busulfán, un fármaco de quimioterapia que facilitó el injerto de las células madre hematopoyéticas corregidas con ADA en la médula ósea. Sin ADA terapia enzimática que se da, las células ADA corregido tenía una ventaja de supervivencia sobre las células originales de los pacientes. Las células madre modificadas con el gen trasplantado proporcionaron linfocitos corregidos por genes que poblaron 1-10% de la sangre en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los pacientes tratados en los últimos años se han mantenido bien y no han necesitado terapia de enzima de reemplazo de ADA. Actualmente se están desarrollando vectores mejorados, basados ​​en vectores lentivirales. Según clinicaltrials.gov, varios ensayos clínicos están reclutando pacientes con ADA-SCID.

X-linked SCID: Las deleciones o mutaciones de la cadena gamma común (gc) que se encuentran en los receptores de la superficie celular de varias citoquinas (hormonas que activan las células inmunitarias) causan inmunodeficiencia combinada severa ligada a X (SCID asociado a X, X1). Las células inmunes de los pacientes con SCID ligado a X no pueden responder a las diversas citoquinas esenciales necesarias para que estas células sobrevivan y combatan (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21). Por lo tanto, los pacientes con SCID X-ligada carecen de células T y células NK y las funciones de sus células B, que producen anticuerpos, se deterioran.

La estrategia básica de terapia de células génicas para el tratamiento de SCID X-linked fue similar al enfoque mostrado para la forma de ADA-SCID de la enfermedad, excepto que no han requerido tratamiento con quimioterapia. Básicamente, un vector retroviral portaba el gen normal del receptor de la cadena gamma en algunas de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea de pacientes con SCID-X ligados. Las células fueron transfundidas de nuevo a los pacientes. En total, 17 de los 20 pacientes inscritos en dos ensayos experimentaron mayor número de células T funcionales y AS. Las nuevas células T todavía están madurando en estos pacientes diez años después de la terapia génica inicial. Esta misma terapia en pacientes con SCID X-linked no fue tan exitosa, probablemente debido a que el timo, que desempeña un papel esencial en la “educación” de las células T durante su desarrollo, se había reducido y no fue reactivado por la terapia. Los resultados sugieren que la terapia es más eficaz en pacientes más jóvenes. Cinco pacientes tratados con la terapia génica basada en el vector retroviral de primera generación desarrollaron una leucemia relacionada con el tratamiento. Ellos fueron tratados por esta complicación y cuatro de los cinco sobrevivieron con continuas correcciones de su sistema inmunológico. Un paciente sucumbió a la leucemia. Sin embargo, estos desafortunados eventos han estimulado la investigación sobre la comprensión de los mecanismos de la leucemia inducida por virus, el desarrollo de vectores más seguros y la mejora de los estándares de seguridad. Nuevos ensayos clínicos están inscribiendo a pacientes usando estos avances.

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD): La enfermedad granulomatosa crónica es causada por la incapacidad de los glóbulos blancos de matar hongos invasores y bacterias, ya que carecen de un gen normal necesario para la producción del superóxido de destrucción de gérmenes y metabolitos tóxicos de oxígeno. Un defecto en el gen gp91phox se produce en aproximadamente el 70% de los pacientes CGD. El gen gp91phox se localiza en el cromosoma X y por lo tanto esta forma de CGD afecta a los machos. En los ensayos clínicos, las células madre hematopoyéticas (HSC) de pacientes CGD fueron tratados con terapia génica para insertar el gp91phox normal y luego fueron transferidos de nuevo a los pacientes CGD. En cuanto a los pacientes con ADA-SCID, se administró dosis bajas de busulfán, lo que facilita el injerto de HSC modificado genéticamente para mejorar la eficacia. Sorprendentemente, estos pacientes fueron capaces de combatir infecciones graves que habían sido resistentes a todas las formas de manejo médico, incluyendo nuevas generaciones de antibióticos. Sin embargo, dos pacientes desarrollaron anomalías en su médula ósea, resultando en la subproducción de una clase de células sanguíneas, una condición llamada mielodisplasia. Se han desarrollado nuevos vectores de transferencia de genes que mantienen la expresión a largo plazo del gen gp91phox y tienen un perfil de seguridad mejorado en este tipo de células.

Síndrome de Wiskott-Aldrich: El gen mutado en el síndrome de Wiskott-Aldrich codifica WASP, una proteína clave que regula la forma y la función de varios tipos de células sanguíneas. Los defectos en WASP afectan el número de plaquetas y el tamaño, la actividad de varios tipos de glóbulos blancos y la producción de anticuerpos.

Los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich tienen bajo recuento de plaquetas (que pueden conducir a sangrado severo), eczema e inmunodeficiencia. Son muy susceptibles a infecciones y trastornos autoinmunes. Los ensayos clínicos de terapia génica para el síndrome de Wiskott-Aldrich se han iniciado recientemente, y esta terapia parece ser eficaz en la corrección de la función de las células inmunes. En resumen, los protocolos de terapia de células génicas han demostrado ser prometedores en el tratamiento de pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia.

Los desafíos impuestos por las complicaciones que se produjeron en los ensayos en CGD y XID SCID vinculados se han cumplido con el desarrollo de vectores mejorados que se ha demostrado ser más seguro en los estudios pre-clínicos. Los ensayos clínicos en curso esperan proporcionar tratamientos eficaces y seguros para más niños.