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Terapia Génica en Atrofia Muscular Espinal

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El vector viral modificado utilizado por AveXis en una variedad de ensayos clínicos nuevos o futuros en bebés y niños con atrofia muscular espinal (SMA) es seguro y efectivo, con claras diferencias con el vector utilizado en un estudio reciente de mamíferos que alertó sobre la toxicidad. ejecutivos de la compañía dijeron en una entrevista.

“Es una cápsula totalmente diferente”, dijo Sukumar Nagendran, director médico de AveXis, en una entrevista telefónica con SMA News Today , refiriéndose al virus que se utiliza en sus ensayos fundamentales en pacientes, y al utilizado por investigadores de la Universidad de Pensilvania en un estudio publicado recientemente .

El estudio de Penn halló toxicidad hepática y neurona motora severa, respectivamente, en los tres monos y tres lechones tratados a dosis altas con un vector AAVhu68 utilizado para administrar una terapia génica. Ese vector es una variante de los vectores AAV9 que se utilizan en los ensayos con pacientes de SMA.

“Hay muchos matices”, también dijo en la entrevista Brian Kaspar, director científico de la compañía.

El principal entre ellos, él y Nagendran dijeron, fueron las diferencias en los aminoácidos utilizados en el estudio de mamíferos y en los ensayos de AveXis, las diferencias en los procesos de fabricación, la pureza del producto y la naturaleza de las cápsidas que podrían haberlo convertido en “inmunogénico”. o capaz de producir una respuesta inmune potencialmente tóxica.

“Hay una diferencia de dos aminoácidos con el AAVhu68 en comparación con el AAV9”, dijo Kaspar. “Y, en pocas palabras, si haces un cambio de aminoácido, y el campo lo reconoce, … puedes cambiar los receptores a los que se une la partícula de AAV. Un nd creo que, en este caso, existe la posibilidad de que se podría desarrollar un vector de AAV más inmunogénica “.

Las diferencias en el proceso de fabricación también podrían explicar la toxicidad reportada con AAVhu68.

“La FDA define claramente que el proceso de fabricación define el producto, y que es muy importante prestarle atención”, dijo Nagendran. El estándar es la buena práctica de fabricación (GMP), que garantiza la calidad y la conformidad de un producto, “y el proceso de fabricación del Dr. [James] Wilson no es GMP, y no es el proceso Avexis”.

El problema de seguridad planteado en el estudio de mamíferos, ” toxicidad severa en primates no humanos y lechones después de la administración intravenosa a altas dosis de un vector de AAV que expresa SMN humana “, publicado en la revista Human Gene Therapy , es particularmente sensible para AveXis. La compañía está utilizando su terapia génica, AVXS-101, en una dosis alta equivalente a la dosis (2 × 10 14 vg / kg) detectada como tóxica para los monos y lechones dentro de los cinco días del tratamiento .

Pero la toxicidad no ha sido un problema en ningún estudio de vectores AAV9, que abarca años de ensayos preclínicos y clínicos, dijeron los investigadores.

La probabilidad es que, como también sugirió un editorial relacionado publicado con el estudio de Penn, es posible que existan diferencias cruciales entre los vectores AAVhu68 y AAV9.

“Hemos estudiado AAV9 en el transcurso de los años en cuanto a eficacia y estudios de seguridad en ratones, cerdos y lechones, así como en primates no humanos, y ahora 18 niños”, dijo Kaspar, sin toxicidad u otros problemas clave de seguridad. elevado.

“Y algunos de los niños han estado en la terapia durante casi cuatro años”, agregó.

AveXis sigue un sistema GMP en su producción de AVXS-101. Los científicos utilizan métodos analíticos para garantizar la pureza de su producto y cuantifican el vector utilizando una técnica desarrollada por la empresa llamada Digital Droplet PCR, que garantiza una mayor consistencia en el número de vectores AVXS-101, dijo Kaspar.

Usando la nueva técnica, los investigadores recalibraron la cantidad de AVXS-101 que los niños están recibiendo en pruebas actuales y futuras. La dosis óptima inicial establecida para los pacientes con AME tipo 1 (aquellos con la enfermedad más grave) de 2 × 10 14 vg / kg se ha restablecido a 1.1 × 10 14 vg / kg.

En su ensayo inicial de fase 1 Fase 1 ( NCT02122952 ) en 15 recién nacidos con AME tipo 1, 12 recibieron una inyección única de la dosis alta original de 2 × 10 14 vg / kg y tres dosis baja (6,7 x10). 13 vg / kg). Todos respondieron, aunque aquellos en la dosis alta mostraron las mayores mejoras en el control motor, la fuerza y ​​la independencia, respuestas inauditas en la historia natural de esta enfermedad.

Y a los dos años o más de seguimiento, “todos estos niños están bien”, dijo Nagendran.

Incluso los tres hijos del grupo de baja dosis “están vivos y continúan vivos, pero también tienen función”, dijo. “A pesar de que la respuesta en el grupo de dosis baja no es similar a la segunda cohorte [de dosis alta] … que pueden usar iPads y que pueden conducir sus scooters”.

El examen de seguimiento más reciente fue en diciembre de 2017, y todos continuaron mostrando los hitos motores y la buena salud, dijo Nagendran, y agregó que estos hallazgos se detallarán en una próxima conferencia científica.

Los resultados del ensayo de Fase 1 respaldaron el diseño de los ensayos fundamentales de la compañía. Estos incluyen STR1VE ( NCT03306277 ), que compara el tratamiento AVXS-101 en bebés con AME tipo 1 en los EE. UU. Con la historia natural bien establecida de la enfermedad. A todos se les administrará una sola dosis intravenosa, en el nuevo nivel de dosis alta, de AVXS-101. El ensayo Fase 1 FUERTE ( NCT03381729 ), evaluará una dosis menor, intratecal (infusión espinal) de AVXS-101 en niños con AME tipo 2 .

También se planifica un estudio para bebés de tipo 1 en Europa, STR1VE EU, así como un ensayo en pacientes presintomáticos que se llamará SPRINT. Y REACH será una especie de prueba para “todos los concurrentes”, abierta a niños de entre seis meses y 18 años que no son elegibles para otros estudios.

Los posibles resultados de estos ensayos aún no se han determinado. Pero reflexionando sobre lo que se ha visto en el estudio de Fase 1, hay motivos para la esperanza, dijo Nagendran.

“En nuestro ensayo de fase 1, mostramos que el 92 por ciento de los niños pueden sentarse cinco segundos o más, y el 75 por ciento de los niños pueden sentarse 30 segundos o más”, dijo Nagendran, señalando que la historia natural de SMA tipo 1 tiene “cero hijos” alguna vez pudiendo sentarse independientemente. Sentarse de forma independiente durante 30 segundos puede parecer poco habitual para quienes no están familiarizados con SMA, pero para el tipo 1, sí lo es.

“En lo que a mí respecta, como director médico”, agregó Nagendran, “AVXS-101 continúa mostrando un impacto transformador”.