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Terapia génica con RNA de interferencia

terapia génica con RNA de interferencia

El fenómeno celular filogenéticamente conservado de la interferencia de ARN (ARNi) -el silenciamiento postranscripcional específico de la secuencia de la expresión génica mediada por pequeños ARN de doble cadena- mantiene una promesa sustancial para la investigación básica y el desarrollo de fármacos. Particularmente atractivo desde el punto de vista médico es la yuxtaposición de la nueva metodología RNAi con estrategias de transferencia de genes establecidas, especialmente vectores virales para el suministro eficaz y específico de ARNi a los pacientes. Aquí, resumimos los últimos avances experimentales y clínicos en enfoques de terapia génica basados ​​en RNAi. Brevemente describimos las estrategias no virales emergentes para la transferencia de ARNsi, antes de comparar los tres vectores virales actualmente predominantemente desarrollados como vehículos de administración de ARNhc, adenovirus, lentivirus y virus adenoasociado (AAV). Además, describimos los objetivos genéticos, adquiridos o infecciosos más clínicamente relevantes que se persiguen con fines terapéuticos.

Específicamente, evaluamos el uso del ARNi mediado por vectores para el tratamiento de procesos virales, cánceres sólidos, trastornos linfoproliferativos y enfermedades neurodegenerativas y oculares. Además, destacamos otras aplicaciones emergentes, incluidas las terapias con células madre y la transgénesis animal, y también discutimos algunas de las trampas y limitaciones potenciales inherentes a los enfoques individuales. Si bien predecimos que los esquemas eventuales se formarán por nuestra creciente comprensión de las complejidades de la biología del ARNi humano, así como por los refinamientos progresivos de los diseños de transporte viral, los beneficios científicos y médicos potenciales de un matrimonio exitoso de ARNi y la terapia génica parecen enormes. objetivos adquiridos o infecciosos que se persiguen con fines terapéuticos.

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RNAi como un enfoque de terapia génica.

Se ha demostrado recientemente que los dúplex de ARN de 21 – 23 nucleótidos (nts) con aproximadamente 2 nt 3 ‘voladizos (llamados pequeños ARN interferentes o siARN) median en la inhibición específica de secuencia de la expresión génica en células de mamífero a través de un silenciamiento génico postranscripcional (PTGS) mecanismo denominado interferencia de ARN (ARNi). RNAi ha sido rápidamente adoptado como una herramienta de genómica funcional en una amplia gama de especies, se ha adaptado para permitir la caída transitoria o estable de la generación de expresión génica en líneas celulares y animales, y se ha desarrollado para análisis de alto rendimiento de la función del gen en Caenorhabditis elegans. Con una lista cada vez mayor de genes eliminados con éxito por RNAi en células de mamíferos y mejoras en el suministro de siRNAs a las células, incluido el suministro in vivo a ratones, la atención ahora está volviendo a evaluar el potencial RNAi tiene como un enfoque de terapia génica. Es probable que el ARNi tenga el mayor impacto como herramienta terapéutica en dos áreas clínicas clave, cáncer y enfermedades infecciosas, pero también tiene el potencial como terapia para otros trastornos, incluidas algunas enfermedades genéticas dominantes. Esta revisión describirá el estado de la ciencia detrás de este mecanismo novedoso e ilustrará el potencial terapéutico de las tecnologías basadas en ARNi, usando ejemplos de estas áreas críticas de investigación clínica.