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Problemas y perspectivas de la terapia génica

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Desde que se realizó el primer ensayo clínico de terapia génica ( Rosenberg et al., 1990 ), se le ha prestado mucha atención y considerable promesa al campo. Se han realizado considerables inversiones del sector público y privado, así como niveles cada vez más altos de actividad de investigación. Numerosos estudios de modelos de animales preclínicos han proporcionado pruebas de concepto para múltiples aplicaciones clínicas potenciales. Además, se han logrado avances importantes en la comprensión de la biología de vectores y la mejora del diseño y la producción de vectores.

Sin embargo, el progreso clínico ha sido lento. Un gran revés para el campo ocurrió en septiembre de 1999, cuando se informó de una muerte ampliamente publicitada como resultado de un ensayo de terapia genética ( Raper et al., 2003).) Jesse Gelsinger, un hombre de 18 años, murió en un ensayo clínico en la Universidad de Pensilvania, que utilizó un vector Ad5 modificado para administrar el gen de la ornitina descarboxilasa, una enzima hepática deficiente. Según una investigación de la universidad, Gelsinger murió de una reacción inmune masiva al vector Ad5. Este caso ampliamente publicitado llevó a las audiencias del Congreso y de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre la realización de ensayos clínicos de terapia génica, así como una suspensión transitoria, que posteriormente se levantó, en todos los ensayos clínicos de vectores adenovirales. Una investigación de la FDA encontró numerosas posibles violaciones en la forma en que este ensayo clínico se llevó a cabo y se monitoreó. Después de 5 años de investigaciones, en febrero de 2005, el caso fue resuelto. Como resultado del caso Gelsinger, la terapia génica experimentó una intensa fase de crítica y escepticismo. Claramente, se cometieron errores en ese ensayo clínico en particular, y como resultado apropiado, todos los ensayos de terapia génica ahora están sujetos a una regulación mucho más estricta por parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la FDA.

Afortunadamente para el campo de la terapia génica, menos de 1 año después de la muerte de Gelsinger, se publicó el primer informe de un ensayo de terapia génica dramáticamente exitoso. En 2000, Cavazzana-Calvo y sus colegas en París describieron los resultados de un estudio en el que participaron dos niños que padecían un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID-XI), que los había restringido a la vida en un ambiente aislado ( Cavazzana-Calvo et al. 2000) Estos investigadores utilizaron un vector MoMLV para transferir un gen curativo (subunidad del receptor de citocinas γc) a los linfocitos de los pacientes ex vivo, y después de la amplificación de las células, los devolvieron a los pacientes. Ambos pacientes pudieron abandonar el hospital y reanudar sus vidas normales. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados y aparentemente curados en estos estudios. Sin embargo, hubo un inconveniente. De ~ 11 pacientes tempranos tratados con el vector MoMLV, 3 desarrollaron leucemia directamente como resultado del procedimiento de transferencia de genes ( Fischer et al., 2004).) En todos estos pacientes, el vector MoMLV se había integrado aparentemente de forma no aleatoria cerca del gen LM02 (dominio LIM únicamente 2). El gen LM02 se activó mediante esta integración y el resultado fue la leucemia. Los pacientes fueron tratados por la leucemia, y un gran esfuerzo científico colaborativo comenzó a entender qué mecanismos influyen en la integración de MoMLV.

El ensayo SCID-XI probablemente refleja el camino que seguirá la terapia genética durante las próximas 1 a 2 décadas: éxito, pero con algunas complicaciones. El año pasado, ocurrió un escenario similar en un ensayo clínico alemán de un vector MoMLV para tratar la enfermedad granulomatosa crónica, es decir, cierto éxito clínico, pero posteriormente, un paciente murió ( Ott et al., 2006 ). Además, un ensayo clínico para corregir un trastorno de la coagulación, la deficiencia de Factor IX, mediante transferencia génica hepática utilizando un vector AAV2 mostró recientemente que la corrección transitoria era posible pero bastante limitada en el tiempo debido a la reactividad inmune posterior ( Manno et al., 2006) Estas experiencias añaden más credibilidad al punto de vista general ofrecido por Leiden en un editorial de 1995 de que la terapia génica es un campo en su infancia y, a pesar de algunos escollos, está bien fundada en principios científicos fundamentales con una promesa clínica real para el futuro ( Leiden, 1995). )

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