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Historia de la terapia genica

genics

1970 y anteriores

La historia de la terapia génica inicia en 1972, Friedmann y Roblin crearon un artículo en Science titulado “Terapia génica para enfermedades genéticas humanas”. Rogers (1970) fue citado por proponer que se use ADN exógeno bueno para reemplazar el ADN defectuoso en aquellos que padecen defectos genéticos.

1980

En 1984 se diseñó un sistema de vector de retrovirus que podría insertar de forma eficiente genes extraños en cromosomas de mamíferos.

1990

La primera investigación clínica de terapia génica aprobada en los EE. UU. Tuvo lugar el 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), bajo la dirección de William French Anderson.  Ashanti DeSilva, de cuatro años, recibió tratamiento por un defecto genético que la dejó con ADA-SCID, una deficiencia grave del sistema inmunitario. El gen defectuoso de las células sanguíneas del paciente fue reemplazado por la variante funcional. El sistema inmune de Ashanti fue parcialmente restaurado por la terapia. La producción de la enzima faltante se estimuló temporalmente, pero las nuevas células con genes funcionales no se generaron. Ella llevó una vida normal solo con las inyecciones regulares realizadas cada dos meses. Los efectos fueron exitosos, pero temporales.

En 1992, Claudio Bordignon, trabajando en la Universidad Vita-Salute San Raffaele, realizó el primer procedimiento de terapia génica utilizando células madre hematopoyéticas como vectores para administrar genes destinados a corregir enfermedades hereditarias. En 2002, este trabajo condujo a la publicación del primer tratamiento exitoso de terapia génica para la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID). El éxito de un ensayo multicéntrico para el tratamiento de niños con SCID (deficiencia inmunitaria combinada severa o enfermedad del “niño burbuja”) de 2000 y 2002 fue cuestionado cuando dos de los diez niños tratados en el centro de París del ensayo desarrollaron una afección similar a la leucemia . Los ensayos clínicos se suspendieron temporalmente en 2002, pero se reanudaron luego de la revisión regulatoria del protocolo en los Estados Unidos, el Reino Unido, Francia, Italia y Alemania.

En 1993, Andrew Gobea nació con SCID después de una evaluación genética prenatal. Se extrajo sangre de la placenta y el cordón umbilical de su madre inmediatamente después del nacimiento para obtener células madre. El alelo que codifica la adenosina desaminasa (ADA) se obtuvo e insertó en un retrovirus. Los retrovirus y las células madre se mezclaron, después de lo cual los virus insertaron el gen en los cromosomas de las células madre. Las células madre que contienen el gen ADA activo se inyectaron en la sangre de Andrew. Las inyecciones de la enzima ADA también se administraron semanalmente. Durante cuatro años, las células T (glóbulos blancos), producidas por células madre, produjeron enzimas ADA usando el gen ADA. Después de cuatro años, se necesitó más tratamiento.

La muerte de Jesse Gelsinger en 1999 impidió la investigación de terapia génica en los Estados Unidos.  Como resultado, la FDA suspendió varios ensayos clínicos en espera de la reevaluación de las prácticas éticas y de procedimiento.

2000

La estrategia modificada de terapia génica contra el cáncer de ARN IGF-I antisentido (NIH n˚ 1602)  utilizando el enfoque antisentido / triple hélice anti-IGF-I fue registrada en 2002 por Wiley ensayo clínico de terapia génica – n˚ 635 y 636. El enfoque ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de seis tumores malignos diferentes: glioblastoma, cánceres de hígado, colon, próstata, útero y ovario (Programa Colaborativo de la Ciencia de la OTAN sobre Terapia génica EE.UU., Francia, Polonia n LST 980517 dirigido por J. Trojan ) (Trojan et al., 2012). Esta terapia anti-gen antisentido / triple hélice ha demostrado ser eficiente, debido al mecanismo que detiene simultáneamente la expresión de IGF-I en los niveles de transcripción y traducción, fortaleciendo los fenómenos inmunes y apoptóticos antitumorales.

2002

La enfermedad de células falciformes se puede tratar en ratones.  Los ratones, que tienen esencialmente el mismo defecto que causa los casos humanos, usaron un vector viral para inducir la producción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente deja de producirse poco después del nacimiento. En humanos, el uso de hidroxiurea para estimular la producción de HbF alivia temporalmente los síntomas de células falciformes. Los investigadores demostraron que este tratamiento es un medio más permanente para aumentar la producción terapéutica de HbF.

Un nuevo enfoque de terapia génica reparó los errores en el ARN mensajero derivado de genes defectuosos. Esta técnica tiene el potencial de tratar la talasemia, la fibrosis quística y algunos cánceres.

Los investigadores crearon liposomas de 25 nanómetros de diámetro que pueden transportar ADN terapéutico a través de los poros de la membrana nuclear.

2014

En enero, los investigadores informaron que seis pacientes con coroideremia habían sido tratados con virus adenoasociado con una copia de REP1. Durante un período de seis meses a dos años, todos mejoraron su visión.  Para 2016, 32 pacientes habían recibido tratamiento con resultados positivos y los investigadores tenían la esperanza de que el tratamiento fuera duradero. La coroideremia es una enfermedad genética ocular heredada sin tratamiento aprobado que ocasiona la pérdida de la vista.

En marzo, los investigadores informaron que 12 pacientes con VIH habían sido tratados desde 2009 en un ensayo con un virus modificado genéticamente con una mutación rara (deficiencia de CCR5) que se sabe protege contra el VIH con resultados prometedores.

Los ensayos clínicos de terapia genética para la enfermedad de células falciformes se iniciaron en 2014. Se necesitan ensayos controlados aleatorios de alta calidad que evalúen los riesgos y beneficios relacionados con la terapia génica en personas con anemia falciforme.

2015

En febrero, LentiGlobin BB305, un tratamiento de terapia génica que se sometía a ensayos clínicos para el tratamiento de la beta talasemia ganó el estatus de “avanzada” de la FDA después de que varios pacientes pudieron prescindir de las frecuentes transfusiones de sangre necesarias para tratar la enfermedad.

En marzo, los investigadores entregaron un gen recombinante que codifica un anticuerpo ampliamente neutralizante en monos infectados con VIH simiesco; las células de los monos produjeron el anticuerpo, lo que les quitó el VIH. La técnica se llama inmunoprofilaxis por transferencia génica (IGT). Se estaban llevando a cabo pruebas en animales para detectar anticuerpos contra ébola, malaria, influenza y hepatitis.

En marzo, científicos, incluida una inventora de CRISPR, Jennifer Doudna, pidieron una moratoria mundial sobre la terapia genética de líneas germinales, escribiendo “los científicos deberían evitar incluso intentar, en jurisdicciones laxas, modificaciones del genoma germinal para su aplicación clínica en humanos” hasta que las implicaciones “sean discutido entre las organizaciones científicas y gubernamentales “.

En octubre, los investigadores anunciaron que habían tratado a una bebé, Layla Richards, con un tratamiento experimental que usaba células T del donante genéticamente modificadas usando TALEN para atacar las células cancerosas. Un año después del tratamiento todavía estaba libre de cáncer (una forma muy agresiva de leucemia linfoblástica aguda [TODOS]).  Los niños con LLA altamente agresiva normalmente tienen un pronóstico muy precario y la enfermedad de Layla se consideró terminal antes del tratamiento.

En diciembre, los científicos de las principales academias mundiales pidieron una moratoria sobre las ediciones heredadas del genoma humano, incluidas las relacionadas con las tecnologías CRISPR-Cas9, pero que la investigación básica, incluida la edición de genes de embriones, debe continuar.

2016

En abril, el Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos aprobó un tratamiento de terapia genética llamado Strimvelis y la Comisión Europea lo aprobó en junio. Esto trata a los niños que nacen con deficiencia de adenosina desaminasa y que no tienen un sistema inmune funcional. Este fue el segundo tratamiento de terapia genética aprobado en Europa.

En octubre, científicos chinos informaron que habían comenzado un ensayo para modificar genéticamente las células T de 10 pacientes adultos con cáncer de pulmón y reinyectar las células T modificadas de nuevo en sus cuerpos para atacar las células cancerosas. Las células T tenían la proteína PD-1 (que detiene o ralentiza la respuesta inmune) eliminada usando CRISPR-Cas9.

Una revisión sistemática Cochrane 2016 que analiza los datos de cuatro ensayos sobre la terapia génica del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística tópica (CFTR) no respalda su uso clínico como niebla inhalada en los pulmones para tratar pacientes con fibrosis quística con infecciones pulmonares. Uno de los cuatro ensayos encontró evidencia débil de que la terapia de transferencia génica de CFTR basada en liposomas puede conducir a una pequeña mejoría respiratoria para las personas con FQ. Esta evidencia débil no es suficiente para hacer una recomendación clínica para la terapia génica de CFTR de rutina.

2017

En febrero, Kite Pharma anunció los resultados de un ensayo clínico de células CAR-T en alrededor de cien personas con linfoma no Hodgkin avanzado.

En marzo, científicos franceses informaron sobre la investigación clínica de la terapia génica para tratar la enfermedad de células falciformes.

En agosto, la FDA aprobó tisagenlecleucel para la leucemia linfoblástica aguda.  Tisagenlecleucel es una terapia de transferencia celular adoptiva para la leucemia linfoblástica aguda de células B; Las células T de una persona con cáncer se eliminan, genéticamente modificadas para formar un receptor de células T específico (un receptor de células T quimérico o “CAR-T”) que reacciona al cáncer y se administra de nuevo a la persona. Las células T están diseñadas para atacar una proteína llamada CD19 que es común en las células B. Esta es la primera forma de terapia genética aprobada en los Estados Unidos. En octubre, se aprobó una terapia similar llamada axicabtagene ciloleucel para el linfoma no Hodgkin.

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