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Adenovirus como terapia genica

terapia

Los adenovirus son virus icosaédricos de tamaño medio (90-100 nm), no envueltos (desnudos) compuestos por una nucleocápside y un genoma de ADN lineal bicatenario. Hay más de 51 serotipos diferentes en humanos, que son responsables del 5-10% de las infecciones de las vías respiratorias superiores en los niños, y muchas infecciones en los adultos también. Cuando estos virus infectan una célula huésped, introducen su molécula de ADN en el huésped. El material genético de los adenovirus no está incorporado (transitorio) en el material genético de la célula huésped. La molécula de ADN se deja libre en el núcleo de la célula huésped, y las instrucciones en esta molécula adicional de ADN se transcriben como cualquier otro gen. La única diferencia es que estos genes adicionales no se replican cuando la célula está a punto de someterse a la división celular, por lo que los descendientes de esa célula no tendrán el gen adicional.

Como resultado, el tratamiento con el adenovirus requerirá la readministración en una población celular en crecimiento, aunque la ausencia de integración en el genoma de la célula hospedadora debe prevenir el tipo de cáncer visto en los ensayos SCID. Este sistema de vectores ha demostrado ser realmente prometedor en el tratamiento del cáncer y, de hecho, el primer producto de terapia génica (Gendicine) que tiene licencia es un adenovirus para tratar el cáncer.

Los virus de la familia Adenoviridae infectan varias especies de animales, incluidos los humanos. Los adenovirus se aislaron por primera vez en las adenoides (amígdalas) humanas, de las cuales se deriva el nombre. Los adenovirus representan los virus no enmascarados más grandes, porque tienen el tamaño máximo que pueden transportarse a través del endosoma (es decir, la fusión del sobre no es necesaria). El virión también tiene un único “pico” o fibra asociado con cada base de pentón de la cápside (ver imagen a continuación) que ayuda a unirse a la célula huésped a través del receptor coxsackie-adenovirus en la superficie de la célula huésped.

Los adenovirus se diseminan principalmente a través de gotas respiratorias, sin embargo, también se pueden diseminar por las vías fecales. La mayoría de las infecciones con adenovirus resultan en infecciones del tracto respiratorio superior. Las infecciones por adenovirus a menudo aparecen como conjuntivitis, amigdalitis, infección del oído o crup. Los adenovirus también pueden causar gastroenteritis (gripe estomacal). Una combinación de conjuntivitis y amigdalitis es particularmente común con las infecciones por adenovirus. Algunos niños pueden desarrollar bronquiolitis por adenovirus o neumonía, que pueden ser graves. En los bebés, los adenovirus también pueden causar accesos de tos que se ven casi exactamente como la tos ferina.

La mayoría de las personas se recuperan de las infecciones por adenovirus por sí mismas, pero las personas con inmunodeficiencia a veces mueren de infecciones por adenovirus y, rara vez, incluso las personas previamente sanas pueden morir a causa de estas infecciones. Los adenovirus a menudo se transmiten por gotas expulsadas, pero también pueden transmitirse por contacto con una persona infectada, o por partículas de virus que quedan en objetos como toallas y mangos de grifos.

La entrada de adenovirus en la célula huésped implica dos conjuntos de interacciones entre el virus y la célula huésped. La entrada en la célula huésped se inicia mediante el dominio de perilla de la proteína de fibra que se une al receptor de la célula. Los dos receptores actualmente establecidos son: CD46 para los serotipos de adenovirus humanos del grupo B y el receptor de adenovirus coxsackievirus (CAR) para todos los demás serotipos. Esto es seguido por una interacción secundaria, donde un motivo especializado en la proteína base penton interactúa con una molécula de integrina. Es la interacción del correceptor lo que estimula la internalización del adenovirus. Esta molécula de correceptor es integrina αv. La unión a la integrina αv da como resultado la endocitosis de la partícula del virus a través de fosas recubiertas de clatrina. La unión a la integrina αv estimula la señalización celular y, por lo tanto, induce la polimerización de actina que da como resultado la entrada del virión en la célula hospedadora dentro de un endosoma.

Una vez que el virus ha ingresado con éxito en la célula huésped, el endosoma se acidifica, lo que altera la topología del virus al hacer que los componentes de la cápside se desasocien. Estos cambios, así como la naturaleza tóxica de los pentones, da como resultado la liberación del virión en el citoplasma. Con la ayuda de los microtúbulos celulares, el virus es transportado al complejo de poro nuclear por el cual la partícula de adenovirus se desmonta. El ADN viral se libera posteriormente y puede ingresar al núcleo a través del poro nuclear. Después de esto, el ADN se asocia con las moléculas de histona. De este modo, puede producirse la expresión génica viral y pueden generarse nuevas partículas de virus.

El ciclo de vida del adenovirus se separa, mediante el proceso de replicación del ADN, en dos fases: una fase temprana y otra tardía. En ambas fases se genera un transcrito primario que se empalma alternativamente para generar ARNm monocistrónicos compatibles con el ribosoma del huésped, permitiendo que los productos se traduzcan. Los primeros genes son responsables de la expresión principalmente de proteínas reguladoras no estructurales.

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