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La nueva esperanza de la terapia genética

terapia genica niños

Un virus dirigido a neuronas está salvando vidas infantiles

Nada inusual salta al conocer a Evelyn, una niña burbujeante de casi 3 años con rizos rojos, excepto que no debería estar aquí, charlando con un visitante en la sala de estar de su familia, girando sus leotardos hacia el Pharrell Canción de Williams “Feliz”.

La hermana mayor de Evelyn, Josephine, tenía atrofia muscular espinal tipo 1 (SMA1), una enfermedad genética que paraliza gradualmente a los bebés. Ella murió a los 15 meses. Evelyn fue un embarazo inesperado, pero sus padres decidieron tener el bebé a pesar de que uno de cada cuatro posibilidades de una segunda tragedia.

Poco después de que Evelyn naciera en diciembre de 2014, quedaron devastados al aprender de las pruebas genéticas que ella también tenía SMA1. “Sabíamos a lo que nos enfrentamos: la amaremos todo lo que podamos”, dice su padre, Milan Villarreal. Pero esa misma noche, buscando frenéticamente Internet, se enteraron de un ensayo clínico en Ohio y enviaron un correo electrónico. A las 8 semanas de edad, Evelyn recibió un tratamiento de terapia genética que le dio a su cuerpo una proteína crucial que faltaba.

Y ahora aquí está ella, no tan diferente de cualquier niño sano. Aunque tiene los muslos débiles y no puede correr normalmente o saltar, puede caminar rápidamente, bailar, trazar letras, arrojar bloques de espuma, llevar una silla pequeña y trepar al regazo de su madre Elena. Después de la angustia de perder a su primer bebé, los Villarreals han visto con asombro como Evelyn ha gateado, caminado y hablado. “Fue solo un milagro. Cada hito fue como una celebración. Abrimos una botella de vino por cada pequeña cosa que ella hizo “, dice Milan.

Evelyn Villarreal, tratada por atrofia muscular espinal tipo 1 con una nueva terapia génica, es casi 3. Pocos niños con su condición alcanzan la edad de 2 años.

Los resultados de la prueba en la que participó Evelyn también han destruido a los investigadores de terapia genética, marcando uno de los éxitos más dramáticos hasta la fecha del problemático campo. Los 15 bebés tratados por SMA1, que se espera que mueran antes de los 2 años, estén vivos a los 20 meses o más, y la mayoría puede sentarse, según un informe esta semana en The New England Journal of Medicine ( NEJM).) Al igual que Evelyn, un niño está caminando. Aunque un medicamento recientemente aprobado para SMA1 ha logrado efectos similares, debe inyectarse en la columna vertebral cada 4 meses. La terapia génica está pensada como un tratamiento de una sola vez, y simplemente se infunde en una vena. “Nunca he visto un efecto [de la terapia génica] tan bueno en una enfermedad letal”, dice el neurólogo Jerry Mendell del Hospital Infantil Nacional de Columbus, que dirigió el ensayo reciente.

Las noticias se suman a la creciente fortuna de la terapia génica. Un tratamiento para una forma genética de ceguera, respaldado el mes pasado por un panel asesor de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), está en camino de ser la primera terapia genética en los Estados Unidos aprobada para una enfermedad hereditaria. El mes pasado, un equipo informó en NEJM que darles a los niños un trasplante de sus propias células madre genéticamente modificadas podría detener una enfermedad cerebral devastadora. Una terapia génica en el mercado en Europa curó a los niños con un desorden inmune que amenaza la vida, y otros en desarrollo ayudaron a los hemofílicos a dejar de tomar medicamentos para la coagulación de la sangre.

Pero el estudio SMA1 comienza porque demuestra el poder de un nuevo vector, un virus que lleva un gen terapéutico que, infundido en una vena, puede transportar su carga al sistema nervioso central, a través de la denominada barrera hematoencefálica. En el pasado, los esfuerzos para tratar las enfermedades neurológicas con la terapia génica a menudo tenían resultados mediocres, y la entrega del vector a veces requería perforar agujeros en el cráneo de un paciente. Ahora, los científicos tienen un éxito indiscutido entregando terapia genética en el sistema nervioso central. Los resultados también disipan los temores de que inundar el torrente sanguíneo con virus podría conducir a otra tragedia como la muerte de un adolescente en un ensayo de terapia genética hace 18 años, que desordenó el campo.

La aparente seguridad y éxito del nuevo tratamiento está alentando a otros investigadores a utilizar la terapia génica administrada en una vena o en la columna vertebral para tratar enfermedades infantiles y neurológicas raras, e incluso trastornos comunes en adultos como la enfermedad de Parkinson. “Abre un concepto completamente nuevo en un campo que ha sido muy cauteloso”, dice Federico Mingozzi, quien recientemente dejó la organización sin fines de lucro francesa Généthon para convertirse en el director científico de Spark Therapeutics, la compañía de terapia genética en Filadelfia, Pensilvania.

“La gente mirará hacia atrás y verá esto como un hito en un nuevo tipo de medicina que tendrá amplias implicaciones para muchas y muchas enfermedades”, agrega el investigador de terapia genética Steven Gray de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Chapel Colina.

Al principio, cuando los animales eran los pacientes, el tratamiento de enfermedades neurológicas con terapia génica parecía fácil. En la década de 1990, los investigadores inyectaron cerebros de ratones recién nacidos diseñados para tener ciertos trastornos metabólicos con vectores virales que llevan un gen faltante. El resultado fue “impactante, fue tan bueno”, recuerda Mark Sands de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. Pero el cerebro de un ratón es pequeño, agrega. “El desafío fue cómo ampliar el cerebro de un ratón que pesa medio gramo al cerebro de un niño que pesa 1000 gramos. Esa es una diferencia de 2000 veces en la escala. ¿Cómo haces que funcione?

Resultó que los investigadores no pudieron. En 1996, un equipo inyectó partículas de grasa que contenían un gen curativo en los cráneos de dos niños que tenían un trastorno cerebral llamado enfermedad de Canavan. La investigación fue controvertida y no ayudó a los pacientes. Algunos de los mismos investigadores luego trataron a 13 pacientes más de Canavan perforando seis agujeros en sus cráneos e inyectando un vector creado a partir de un virus aparentemente inofensivo conocido como virus adenoasociado (AAV); un ensayo similar de AAV tuvo lugar para otro trastorno cerebral genético infantil grave, la enfermedad de Batten.

Sin embargo, ninguno de los tratamientos hizo mucho para frenar la enfermedad. Los investigadores en un ensayo con niños taiwaneses que estaban severamente discapacitados debido a una deficiencia de dos químicos cerebrales reportaron beneficios significativos. Pero los resultados para otras enfermedades han sido equívocos. Los estudios con monos han sugerido que el vector AAV no se difunde lejos de los sitios de inyección, por lo que es poco probable que las células cerebrales reciban el nuevo gen. “Fueron esfuerzos heroicos de muchas maneras, pero la tecnología no era ideal”, dice Gray.

Un enfoque completamente diferente arrojó los únicos éxitos sólidos en la enfermedad neurológica. Los investigadores tomaron células madre sanguíneas de los pacientes, usaron VIH modificado para unir un nuevo gen e infundieron las células a los pacientes. Algunas de las células luego migraron al cerebro y formaron células que apoyan las neuronas llamadas glía que producían una proteína necesaria. En 15 niños, según un estudio publicado el mes pasado en NEJM , esta terapia génica “ex vivo” detuvo una enfermedad mortal llamada adrenoleucodistrofia (ALD), que destruye la capa de mielina alrededor de las neuronas. Investigadores italianos de terapia génica han informado resultados comparables para un tratamiento similar dado a pacientes jóvenes con la enfermedad cerebral leucodistrofia metacromática.

Pero la terapia génica ex vivo funciona mejor para las enfermedades cerebrales causadas por la falta de proteína secretada: las células trasplantadas pueden reemplazarla produciendo la molécula para que otras células neuronales las capten. Para muchos trastornos, la proteína faltante opera dentro de las células, por lo que todas las células que lo necesitan deben recibir el vector.

La historia del vector viral que parece responder a esta necesidad comienza con una muerte. A principios de la década de 2000, un líder del campo, el genetista James Wilson de la Universidad de Pensilvania (UPenn), se vio obligado a redirigir su investigación. Wilson dirigió el ensayo de 1999 en el que Jesse Gelsinger, de 18 años, murió a causa de una reacción inmune masiva a un potente vector de adenovirus que había recibido para tratar su enfermedad hepática. Wilson, que tenía un interés financiero en el ensayo, se enfrentó a un pleito por parte de la familia y una investigación de la FDA, y finalmente aceptó una prohibición de 5 años para liderar los ensayos clínicos. Así que recurrió a la búsqueda de nuevos tipos de AAV, que eran más seguros que los adenovirus y se habían convertido en un vector popular.

En 2004, Guangping Gao y otros en el laboratorio de Wilson informaron que habían peinado tejidos humanos y de primates y que habían encontrado más de 100 nuevos AAV con un “tropismo” o preferencia por infectar tipos específicos de células. Un tipo, AAV9, era “diferente a cualquier otro AAV”. Cuando lo inyectó en la sangre a una dosis alta, fue a todas partes “, recuerda el corazón, el músculo y el tejido cerebral. Lo más tentador de todo fue su capacidad para concentrarse en las neuronas, que son la clave para tratar muchas enfermedades cerebrales y espinales.

Otros investigadores se apresuraron a confirmar el amor de AAV9 por el sistema nervioso. En 2009, un equipo francés y el laboratorio de Brian Kaspar en Nationwide publicaron artículos separados que galvanizaron el campo: administrados por vía intravenosa a ratones recién nacidos, AAV9 cruzó la barrera hematoencefálica, la red de células que protege al sistema nervioso central de los patógenos y toxinas y neuronas infectadas en toda la médula espinal y el cerebro.

Cuando el equipo de Nationwide estuvo listo para probar AAV9 en personas, eligió el objetivo de SMA1, la causa genética más común de muerte en bebés. A los bebés con esta les falta un gen SMN1 funcional, que codifica una proteína llamada neurona motora de supervivencia (SMN) que sostiene las neuronas espinales durante toda la vida. La mayoría de las personas tiene copias múltiples de un gen de respaldo, SMN2, que puede producir pequeñas cantidades de SMN, lo que limita la gravedad de la enfermedad. Pero aquellos con SMA1 solo tienen dos de esos genes de respaldo, y muy poca proteína crucial.

Los bebés que nacen con SMA1 son flojos y no pueden mamar bien ni levantar la cabeza; porque las neuronas motoras espinales faltan, sus músculos se debilitan y en algún momento ya no pueden respirar por sí mismas y mueren. Un equipo dirigido por Kaspar se propuso desarrollar un tratamiento mediante la ingeniería de AAV9 para transportar el gen SMN. Planearon inyectarlo por vía intravenosa, después de mostrar que los ratones recién nacidos con SMA1 que fueron tratados de esta manera tenían una función motriz normal y esperanza de vida.

Pero eso probablemente requeriría cantidades masivas de vectores virales. Debido a que las células hepáticas también son un objetivo favorito de los AAV, el hígado elimina la mayoría de AAV9 inyectado en la sangre; gran parte de lo que queda va a otros tejidos. Como resultado, menos del 1% de la dosis original cruza la barrera hematoencefálica, estimó Gray cuando era un postdoc con Jude Samulski de la UNC. En base a la cantidad necesaria para tratar a los ratones SMA1, el equipo de Nationwide propuso una dosis terapéutica de vector 100 veces mayor que la que alguna vez se haya inyectado en la sangre de un paciente en un ensayo de terapia génica.

Sin embargo, las pruebas con monos sugirieron que la dosis sería segura. La FDA y el Comité Asesor de ADN Recombinante, el organismo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) que revisa la mayoría de los ensayos de terapia genética en los Estados Unidos, aprobaron el estudio, que Nationwide y una fundación acordaron financiar. (Una nueva compañía cofundada por Kaspar llamada Avexis financió las últimas etapas del ensayo después de obtener la licencia de la terapia de Nationwide).

Aún así, muchos investigadores de terapia genética contuvieron la respiración, por temor a otro desastre similar a Gelsinger. “Tenía un número de personas nerviosas”. Fue una carga viral tremenda para los pacientes muy jóvenes “, dice Samulski.

Poco después de que el primer bebé recibió una dosis de prueba de la terapia con AAV9, sus enzimas hepáticas se dispararon a 31 veces lo normal, lo que indica un posible daño celular. “No dormí bien esa noche”, dice Mendell. Pero los esteroides bajaron rápidamente los niveles, y la FDA le aconsejó que siguiera adelante, dice. Otros tres bebés desarrollaron enzimas hepáticas elevadas, pero no hubo signos clínicos de daño hepático y la prueba continuó.

“Esta no fue una mejora modesta. Este es un cambio transformacional. Eso es lo que siempre habíamos esperado que fuera la terapia genética.”

-James Wilson, Universidad de Pensilvania

Aunque el ensayo se diseñó principalmente para evaluar la seguridad de la terapia, rápidamente quedó claro que el gen introducido disminuyó la atrofia de los bebés. En lugar de volverse más flojos y luchar para respirar, se volvieron más fuertes. Acostada en su estómago, Evelyn un día comenzó a levantar la cabeza, recuerda Elena Villarreal. “Fue como, eso es todo, eso es imposible con SMA1”. Por ahora, solo ocho de los 15 bebés tratados necesitan ayuda de una máscara para respirar. Y 11 de los 12 que recibieron la dosis más alta de dos AAV9, uno de los cuales recibió tratamiento tardío, a los 6 meses, pueden sentarse al menos brevemente sin ayuda, comer y hablar. Matteo, un niño de Miami, Florida, que recibió la terapia solo 27 días después del nacimiento, puede correr y está alcanzando los hitos normales del desarrollo, dice su padre, Derwin Almeida.

Los resultados de la prueba son “notables”, dice Charlotte Sumner, investigadora de SMA en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Un medicamento llamado nusinersen, que consiste en una cadena de ARN que ayuda al gen SMN2 a producir más proteínas, ha tenido efectos igualmente impresionantes en bebés SMA1 en un estudio en curso, y fue aprobado por la FDA en diciembre pasado. Pero la terapia genética es atractiva debido al “beneficio único”, señala Sumner.

Cuánto tiempo durará el tratamiento es desconocido. A diferencia del VIH y otros virus utilizados para la terapia génica ex vivo, los AAV no integran el gen terapéutico en el genoma de una célula; lo depositan como un bucle flotante de ADN, lo que significa que los efectos se pueden perder a medida que las células se copian a sí mismas. Pero las neuronas no se dividen, por lo que el tejido tratado debería seguir produciendo proteína SMN durante años, dice Kevin Flanigan, director del centro de terapia genética de Nationwide.

Si los beneficios de la terapia génica eventualmente se desvanecen, los pacientes SMA1 necesitarían retratamiento, y ahora tienen anticuerpos contra AAV9 que podrían obstaculizarlo. Pero los investigadores de Nationwide están trabajando en contramedidas, como filtrar los anticuerpos de la sangre o administrar ciertos medicamentos inmunosupresores, dice Mendell.

Otra preocupación distante es el cáncer. Los estudios realizados por Sands y otros investigadores descubrieron que cuando se administran por vía intravenosa en grandes dosis a ratones recién nacidos, algunos AAV pueden integrar su ADN en el genoma y causar cáncer de hígado. Sands señala que los científicos aún no saben si esos resultados son relevantes para los humanos. Algunos terapeutas genéticos se sienten seguros de que el cáncer de hígado no ha aparecido en los cientos de pacientes expuestos a AAV en ensayos anteriores de terapia genética.

AveXis ha lanzado un segundo estudio SMA1, y también planea tratar las formas más leves de la afección. Si los ensayos confirman la promesa de la terapia, producir suficientes dosis para satisfacer las necesidades de los pacientes será un desafío. Pero un vocero de AveXis dice que una nueva planta cerca de Chicago, Illinois, debería tener la capacidad de producir dosis para los 500 nacimientos SMA1 cada año en los Estados Unidos y Europa. La compañía aún no ha puesto precio al tratamiento, pero probablemente sea costoso: las terapias genéticas en el mercado comandan más de $ 700,000 por tratamiento.

La administración de la terapia génica al cerebro ha significado la perforación en el cráneo. Un nuevo vector puede llegar al cerebro más fácilmente, a través de la sangre.
Ahora que la terapia génica con AAV de alta dosis y administrada sistémicamente parece segura, los equipos de Nationwide y de otros lugares están lanzando ensayos para otras enfermedades neuromusculares, que buscarán entregar un nuevo gen por vía IV a las células musculares en lugar de a las neuronas.

Los científicos también están explorando la siguiente pregunta para AAV9: ¿Puede ir más allá de ayudar a las neuronas espinales y llegar al interior del cerebro a niveles lo suficientemente altos como para detener las enfermedades allí? Los primeros resultados podrían provenir de una prueba en curso, patrocinada por la compañía Abeona Therapeutics y administrada por Nationwide, que está utilizando la administración intravenosa de una terapia génica AAV9 para el síndrome de Sanfilippo tipo A. Los niños con la enfermedad carecen de una enzima necesaria para descomponer el sulfato de heparano, una molécula que se acumula en el cerebro y causa daños que son evidentes entre los 2 y 6 años. Un año después de que tres niños fueron tratados, niveles de sulfato de heparano en el líquido cefalorraquídeo han disminuido drásticamente, sus hígados agrandados se han encogido, y sus puntajes en las pruebas cognitivas no verbales parecen haberse estabilizado, según ha informado Flanigan en las reuniones.

Otros ensayos dependen de las propiedades de búsqueda de neuronas de AAV9, pero lo administran directamente al sistema nervioso central de un paciente a través de una inyección en el líquido cefalorraquídeo ( consulte la tabla ). Esto requiere menos virus que la entrega IV, por lo que la fabricación no será un gran obstáculo; también puede funcionar mejor para pacientes mayores, cuya barrera hematoencefálica está más desarrollada que la de los bebés. Y el parto espinal debe reducir cualquier respuesta inmune.

En la primera prueba de esta estrategia, un ensayo en NIH ha dado ocho pacientes con una enfermedad llamada neuropatía axonal gigante, un vector AAV9 que contiene un gen de reemplazo para el que falla, que destruye los zarcillos transmisores de impulsos de las células nerviosas de los axones y afecta el cerebro. Gray, cuyos estudios con animales en el laboratorio de Samulski sentaron las bases para la prueba, dice que es demasiado pronto para informar los resultados. Pero Lori Sames, de Rexford, Nueva York, cuya organización benéfica Hannah’s Hope Fund apoyó la investigación de Gray, dice que su hija Hannah, de 13 años, tratada en silla de ruedas, en julio de 2016, ha visto algunas mejoras: su pérdida de visión se ha estabilizado y ella puede alimentarse y estar de pie con apoyo. “Estamos muy contentos con lo que estamos viendo”, dice Sames.

Para pacientes con SMA1 y otros trastornos progresivos, el tratamiento temprano es crítico. “Una vez que las neuronas desaparecen, desaparecen”, dice el neurólogo pediátrico Jonathan Mink, del Centro Médico de la Universidad de Rochester en Nueva York. Por ahora, los hermanos de niños ya afectados por estas enfermedades genéticas son los más propensos a ser identificados lo suficientemente temprano para el tratamiento preventivo. Pero los grupos de pacientes están instando a que se agreguen enfermedades como ALD y SMA a las pruebas de detección en recién nacidos, lo que podría ampliar el alcance de la terapia.

Algunos investigadores siguen siendo escépticos de que las nuevas formas menos invasivas de administrar AAV9 lleguen a suficientes células cerebrales. “Tengo mis dudas de que sea ampliamente aplicable a otros trastornos”, especialmente en niños mayores, dice Ronald Crystal de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, que ha utilizado la administración de cráneo para tratar la enfermedad de Batten.

Otros terapeutas genéticos están fijando sus esperanzas en encontrar nuevos vectores AAV que sean aún mejores para cruzar la barrera sangre-cerebro. Un grupo del Instituto de Tecnología de California en Pasadena ha identificado varios, incluida una variante de AAV que cruza la barrera 40 veces más eficazmente que AAV9 en ratones. Voyager Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, dice que estos vectores parecen funcionar también en monos, aunque esos datos permanecen inéditos.

Tan emocionados como los terapeutas genéticos están con el estudio SMA1 que les dio a los padres de Evelyn su pequeña hija bailarina, observarán ansiosamente si la misma estrategia puede salvar a más niños con enfermedades genéticas severas. Si lo hace, el lugar de la terapia génica en el arsenal de la medicina estará asegurado. Dice Wilson: “Esta no fue una mejora modesta. Este es un cambio transformacional. Eso es lo que siempre habíamos esperado que fuera la terapia genética “.