¿En qué parte del ciclo celular se da la variación genética del síndrome de Down?
El síndrome de Down, con toda su rica expresión fenotípica, es consecuencia de la presencia de un tercer cromosoma 21, el cromosoma extra, en las células del cuerpo humano, es un hecho plenamente aceptado, por lo que se denomina trisomía 21.
Parece que hay segmentos del cromosoma que contribuyen en mayor o menor grado en presencia de ciertos rasgos. Pero una realidad opuesta es que el 95% de los individuos con síndrome de Down tienen tres cromosomas completos (trisomía simple), así que uno puede pensar que la base constitutiva o generadora del síndrome es idéntica para la mayoría de estas personas.
En los últimos años, nuestra visión de los mecanismos biológicos que forman el sustrato del síndrome de Down ha evolucionado radicalmente. Sin duda, el primer elemento a tener en cuenta sigue siendo la existencia de un cromosoma 21 extra, lo que significa que hay 1,5 veces más material cromosómico.
Pero el material cromosómico no es homogéneo: contiene:
a) Fragmentos de ADN, cuyos genes, en parte, codifican proteínas, pero en otros no lo hacen.
b) Trozos de ARN, capaces de influir positiva o negativamente en la codificación de las proteínas.
c) Cromatina de naturaleza proteica que también tendrá una poderosa influencia en la actividad de los genes.
Por eso hemos superado la idea simplista de que todo se debe a un exceso de producción de proteínas como consecuencia del exceso de genes (ADN) que codifican las proteínas: los llamados genes sensibles a la dosis. Ahora sabemos que el desarrollo y la función de varios órganos (incluyendo el cerebro y la cognición) en este trastorno se ven perturbados no sólo por la sobreexpresión de genes sensibles a dosis específicas, sino también por la desregulación de elementos genéticos no codificadores, la expresión anormal de genes que ni siquiera pertenecen al cromosoma 21, y por un conjunto de influencias epigenéticas.
El cromosoma 21 humano (HSA21) es de 48 Mb, lo que lo convierte en el cromosoma humano más pequeño: representa el 1,5% del genoma humano.
Sin duda, los efectos de las dosis primarias de genes de varias categorías de productos génicos pueden producir directamente consecuencias fenotípicas. Pero se ha demostrado en estudios del transcriptoma de las células de trisomía que a veces el nivel del producto de un pequeño grupo de genes de trisomía es similar o inferior al de las células de disomía; es decir, el efecto de la dosis genética no aparece y esto se llama compensación de dosis.
Consecuencias genéticas que un cromosoma 21 tiene
Las primeras investigaciones que se llevaron a cabo en pacientes con síndrome de Down indicaron que se trataba de una sola región del cromosoma 21 que, al estar trirrepresentada, provocaba los síntomas típicos del síndrome de Down. Esta región fue llamada la región crítica y, desde entonces, numerosos proyectos de investigación se han centrado en estudiarla en detalle, proponiendo esta región como posible diana terapéutica.
Sin embargo, en los últimos años, ha empezado a cuestionarse si la región crítica es la única culpable del síndrome de Down. Los científicos reconocen la existencia de esta región sensible a la dosis, que contiene una serie de genes cuya presencia por triplicado causa el efecto negativo. Además, los expertos creen que estos genes en exceso también son capaces de influir en la expresión de otros genes localizados en el genoma, lo que en última instancia explicaría los diferentes defectos fenotípicos en las personas con síndrome de Down.
En resumen, la consecuencia de tener información genética adicional es que altera y modifica el correcto funcionamiento de los cromosomas restantes.
Síndrome de Down o síndrome de trisomía 21
El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o parte de él) en lugar de los dos habituales, por lo que también se denomina trisomía par 21. Se caracteriza por la presencia de un grado variable de discapacidad cognitiva y unas características físicas peculiares que le confieren un aspecto reconocible. Debe su nombre a John Langdon Down, quien fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca descubrió las causas que la produjeron. En julio de 1958, un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el par de cromosomas mencionado.
Se desconocen las causas del exceso de cromosomas, aunque estadísticamente están relacionadas con la edad materna por encima de los 35 años de edad. Las personas con síndrome de Down son más propensas que la población general a padecer algunas enfermedades, especialmente el corazón, el sistema digestivo y el sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma extra. Los avances actuales en el desciframiento del genoma humano están revelando algunos de los procesos bioquímicos que subyacen al deterioro cognitivo, pero actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico que demuestre que mejore las capacidades intelectuales de estas personas.
Trisomía libre
El síndrome de Down es causado por la aparición de un cromosoma adicional en el par 21 original (tres cromosomas: “trisomía” del par 21) en las células del cuerpo. La nomenclatura científica para este exceso cromosómico es 47, XX, + 21 o 47, XY, + 21; según se trate de una mujer o de un hombre, respectivamente. La mayoría de las personas con este síndrome (95%) deben el exceso cromosómico a un error en la segunda división meiótica (aquella por la que los gametos, óvulos o espermatozoides pierden la mitad de sus cromosomas) que llama a esta variante, “trisomía libre” o regular. El error se debe, en este caso, a una disociación incompleta del material genético de uno de los padres (en los cromosomas normales de formación de gametos se separa el par, de forma que cada padre sólo transmite información de los cromosomas de cada par). Cuando la disyunción no se produce ambos cromosomas PASS). Las causas que causan la disyunción errónea no se conocen con exactitud. Como en otros procesos similares, se han propuesto hipótesis multifactoriales (exposición ambiental, envejecimiento celular…) sin haber establecido una relación directa entre cualquier agente causal y la aparición de la trisomía. El único factor que presenta una asociación estadística estable con el síndrome es la edad materna, que parece apoyar teorías que enfatizan el deterioro del material genético con el tiempo.
En aproximadamente el 15% de los casos, el cromosoma extra es transmitido por los espermatozoides y en el 85% restante por el óvulo.
Causas del síndrome de Down
Las células humanas generalmente contienen 23 pares de cromosomas. Un cromosoma en cada par viene de tu padre, el otro de tu madre.
El síndrome de Down se genera cuando se produce una división celular anormal en el cromosoma 21. Estas anomalías en la división celular causan una copia adicional parcial o total del cromosoma 21. Este material genético adicional es responsable de las características y problemas del desarrollo del síndrome de Down. Cualquiera de estas tres variaciones genéticas puede causar el síndrome de Down:
Trisomía 21. En aproximadamente el 95% de los casos, el síndrome de Down se origina por trisomía 21: una persona tiene tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos copias habituales en todas las células. Esto se debe a una división anormal de las células durante el desarrollo del espermatozoide o del óvulo.
Mosaico del síndrome de Down
En esta rara forma de síndrome de Down, sólo unas pocas células de una persona tienen una copia extra del cromosoma 21. Este mosaico de células normales y anormales se debe a la división celular anormal después de la fertilización.
Síndrome de Down de translocación. El síndrome de Down también puede ocurrir cuando parte del cromosoma 21 se conecta (transloca) a otro cromosoma antes o durante la concepción. Estos niños tienen las dos copias usuales del cromosoma 21, pero también tienen material genético adicional del cromosoma 21 unido a otro cromosoma.
No se conocen factores conductuales o ambientales que causen el síndrome de Down.
Tipos de anomalías cromosómicas en el síndrome de Down
Las células del cuerpo humano tienen 46 cromosomas distribuidos en 23 pares. Uno de estos pares determina el sexo del individuo y los otros 22 se llaman autosomas, numerados del 1 al 22, dependiendo del tamaño decreciente.
El proceso de crecimiento se basa en la división celular, de tal manera que las células se reproducen gracias a un proceso llamado “mitosis”, a través del cual cada célula se duplica a sí misma, generando otra célula idéntica, con 46 cromosomas distribuidos también en 23 pares.
Sin embargo, cuando se trata de obtener como resultado un gameto, es decir, un óvulo o un espermatozoide, el proceso de división celular es diferente y se denomina meiosis.
El óvulo y el espermatozoide contienen cada uno sólo 23 cromosomas (cromosomas de cada uno de los 23 pares), de modo que juntos producen una nueva célula con la misma carga genética que cualquier otra célula humana, es decir, 46 cromosomas divididos en 23 pares.
Durante este complicado proceso meiótico es cuando ocurren la mayoría de los cambios que conducen al síndrome de Down, hay tres suposiciones que conducen al síndrome de Down:
Trisomía 21:
El tipo más común de síndrome de Down se llama trisomía 21, el resultado de un error genético que ocurre demasiado temprano en el proceso de reproducción celular.
El par de cromosomas 21 del óvulo o espermatozoide no se separa como debería y uno de los dos gametos contiene 24 cromosomas en lugar de 23.
Cuando uno de estos gametos con un cromosoma extra se combina con otro del sexo opuesto, se obtiene una célula (cigoto) con 47 cromosomas. El cigoto, cuando se reproduce por mitosis para formar el feto, da lugar a células iguales a sí mismas, es decir, con 47 cromosomas, produciendo así el nacimiento de un niño con síndrome de Down. Esta es la trisomía regular o la trisomía libre.
Translocación cromosómica:
En casos raros, los intervalos de un cromosoma 21 y algunos de estos fragmentos (o cromosoma completo) se unen anormalmente a otro par de cromosomas durante el proceso de meiosis, generalmente en el 14. Esto es, además del par de cromosomas 21, la pareja 14, tiene un cargo genético adicional: un cromosoma 21 o un fragmento roto durante el proceso de meiosis.
Los nuevos cromosomas reorganizados se llaman cromosomas de translocación, de ahí el nombre de este tipo de síndrome de Down. No será necesario que el cromosoma 21 sea completamente triple para que estas personas tengan las características físicas típicas de la trisomía 21, pero éstas dependerán del fragmento genético translocado.
Mosaicismo o trisomía mosaica:
Una vez que un óvulo fecundado -formado las otras células citogenéticas- se origina, como se ha dicho, por un proceso de mitosis de división celular. Si, durante este proceso, el material genético no removido apropiadamente puede suceder que una de las células hijas tenga en su par 21 de tres cromosomas y la otra sólo uno. En este caso, el resultado será un porcentaje de células trisómicas (tres cromosomas), y el resto con su carga genética habitual.
Las personas con síndrome de Down que tienen esta estructura genética se conocen como “mosaico cromosómico”, ya que su cuerpo mezcla diferentes tipos de células de cromosomas.
Las características físicas de la persona con mosaico y su potencial de desarrollo dependerán del porcentaje de células trisómicas presentes en su cuerpo, pero normalmente tienen un menor grado de discapacidad intelectual.
Salud en el síndrome de Down
El síndrome de Down no es una enfermedad y por lo tanto no requiere ningún tratamiento médico. Además, si se desconocen las causas de esta alteración genética, es imposible prevenirla. La salud de los niños con síndrome de Down no tiene nada que los diferencie de cualquier otro niño, por lo que en muchos casos su buena o mala salud no está relacionada con su discapacidad. Por lo tanto, podemos tener hijos sanos con síndrome de Down, es decir, que no tengan ninguna enfermedad. Las complicaciones de salud están relacionadas con su alteración genética: cardiopatías congénitas, hipertensión pulmonar, problemas auditivos o visuales, anormalidades intestinales, endocrinas, alteraciones neurológicas… Estas situaciones requieren cuidados específicos y un seguimiento especialmente adecuado desde el nacimiento. Afortunadamente, la mayoría de ellos tienen tratamiento, ya sea con medicamentos o con cirugía; en este último caso, debido a los años que ya se han realizado, estas técnicas se enfrentan con altas garantías de éxito, habiendo superado ya las principales complicaciones que existían hace años.